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VIII - ESTOMAC

VIII-1 STRUCTURE GÉNÉRALE DE LA PAROI GASTRIQUE
VIII-2 SCHÉMA GÉNÉRAL DE LA MUQUEUSE DE L'ESTOMAC
VIII-3 LES 3 TYPES DE MUQUEUSE DE L'ESTOMAC
VIII-3-1 MUQUEUSE CARDIALE
VIII-3-2 MUQUEUSE ANTROPYLORIQUE
VIII-3-3 MUQUEUSE FUNDIQUE
VIII-4 - CYTOLOGIE DE L'ÉPITHELIUM : les 4 types cellulaires principaux
VIII-4-1 LES CELLULES MUQUEUSES SUPERFICIELLES
VIII-4-2 LES CELLULES PRINCIPALES DES GLANDES FUNDIQUES
VIII-4-3 LES CELLULES PARIÉTALES DES GLANDES FUNDIQUES
VIII-4-4 LES CELLULES ENDOCRINES DU TUBE DIGESTIF
VIII-4-4-1 LES CELLULES ENDOCRINES DU TUBE DIGESTIF ONT UN RÔLE DE RÉGULATION LOCALE
VIII-4-4-2 LES CELLULES ENDOCRINES DU TUBE DIGESTIF N’ONT PAS QU’UN RÔLE DE RÉGULATION LOCALE













VIII-1 STRUCTURE GÉNÉRALE DE LA PAROI GASTRIQUE

 

schéma paroi gastriqueL'estomac occupe la plus grande partie de la loge phrénique gauche de la cavité abdominale. Sa capacité est de 1l à 1,5l et il comprend schématiquement 2 parties, une partie verticale (fundus), une partie horizontale (I’antre).

quelle que soit la zone considérée, la paroi de l'estomac est constituée de 4 couches tissulaires :

- l’adventice recouvert par la séreuse péritonéale sur sa plus grande surface. La séreuse n'est autre que le mésothélium du péritoine viscéral reposant sur la mince couche de tissu conjonctivo-vasculaire adventiciel (et donc en fait la spanchnopleure embryonnaire)

- la musculeuse : la musculature de l'estomac est particulièrement puissante pour assurer le brassage du bol alimentaire. Contrairement aux autres parties du tube digestif, la musculeuse est formée de 3 couches : une couche plexiforme profonde se surajoute à la longitudinale externe et à la circulaire interne qu’elle double vers le versant luminal. La musculaire est renforcée au niveau du pylore par un véritable sphincter (alors que le sphincter cardial au niveau de la jonction oeso-gastrique est plus une entité physiologique qu’anatomique).

- la sous-muqueuse : c'est une couche épaisse faite d'un conjonctif fibrocellulaire contenant quelques fibres élastiques, mais surtout un important réseau artério-veineux plexiforme profond connecté avec le réseau vasculaire muqueux,

- la muqueuse : elle est séparée de la sous-muqueuse par la couche des fibres musculaires lisses de la muscularis mucosae.

 

Il est possible de décrire une organisation d'ensemble de la muqueuse de l’estomac quelle que soit la zone considérée : Voir schéma suivant.

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VIII-2 SCHEMA GENERAL DE LA MUQUEUSE DE L’ESTOMAC :

schéma epithélium superficielL'épithélium de l’estomac est cylindrique unistratifié. Il repose sur le chorion vasculaire de la lamina propria.

En surface, l'épithélium dessine des cryptes. A la base des cryptes, l'épithélium s'invagine profondément dans la lamina propria pour former des glandes débouchant dans le fond des cryptes par une zone rétrécie, le collet, qui correspond à la zone de régénération et de prolifération mitotique à partir de laquelle s’effectue la totalité du renouvellement des cellules épithéliales.

L'épithélium cryptique superficiel est uniquement constitué de cellules muqueuses juxtaposées : les cellules mucipares. Elles sont reliées entre elles par d'importants complexes de jonction apexiens. Ces complexes de jonction ont un rôle essentiel : ils s’opposent à tout transfert de la lumière vers les espaces extracellulaires. Ils participent donc largement à la protection gastrique et à la qualité de la barrière muqueuse. C’est une propriété fondamentale de l’épithélium gastrique. En effet le contenu de l’estomac atteint (à jeun et en phases pré-prandiales) un pH très acide voisin de 1.

schéma cellule mucipareLa barrière muqueuse est une nécessité physiologique. Elle interdit la rétrodiffusion du Proton H+ vers la paroi. 

Les cellules elles mêmes participent au processus par des mécanismes permanents de réparation cellulaire dépendant de facteurs de croissance comme le TGFß et l’EGF.

Mais la qualité de la barrière muqueuse dépend aussi du mucus sécrété par exocytose. Par sa composition particulière (différentielle selon les zones), il forme un film cytoprotecteur contre l'acidité gastrique.

Associé à une sécrétion bicarbonatée produite par la zone antrale, le mucus participe aussi au pouvoir tampon de la sécrétion gastrique.

Les 3 zones de l'estomac

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VIII-3 LES 3 TYPES DE MUQUEUSE DE L’ESTOMAC :

Si la muqueuse de l’estomac obeit à un schéma général descriptif, inversement, il existe des différences morphofonctionnelles permettant de reconnaitre 3 zones histologiques de la muqueuse : la muqueuse cardiale, la muqueuse fundique (ou oxyntique) et la muqueuse antropylorique. Ces zones histologiques, représentées sur le schéma ci-contre, ne sont pas en correspondance directes avec les descriptions anatomiques.


VIII-3-1 MUQUEUSE CARDIALE :

schéma muqueuse cardialeAu niveau du cardia, une zone de transition brutale transforme, sur la distance de quelques cellules, l’épithélium malpighien non kératinisé de l’oesophage en un épithélium glandulaire unistratifié de type gastrique.

Les cryptes cardiales sont largement ouvertes ; comme décrit précédemment, les cellules sont toutes du type mucipare. Les glandes  sont peu profondes, souvent obliques et coupées transversalement sur les préparations microscopiques. Les cellules glandulaires sont également toutes de type muqueux.

On retrouve dans le chorion de la muqueuse et de la sous-muqueuse, un riche plexus veineux. Ces veines peuvent devenir turgescentes (varices oesophagiennes) au cours des hypertensions portales et provoquer, par rupture, des hémorragies graves.

Au niveau de la jonction-oesogastrique on note également la présence d’amas lymphoïdes.

Rappelons que le sphincter du cardia n’est pas morphologiquement individualisé.

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VIII-3-2 MUQUEUSE ANTROPYLORIQUE :

Au niveau de l'antre, les cryptes sont hautes et étroites : elles sont également revêtues par l’épithélium unistratifié de surface, constitué de cellules mucipares .

schéma muqueuse anto-pyloriqueLes glandes antrales prolongent la zone du collet. Elles sont nombreuses et comblent la lamina propria. Ce sont des glandes de type tubulo-ramifié et la plupart des cellules sont du type muqueux, proches de celles observées sur l'épithélium cryptique.

La caractéristique cytologique la plus remarquable est la présence d'un très grand nombre de cellules endocrines isolées et disséminées dans l’épithélium glandulaire (ces cellules étaient peu nombreuses dans les glandes cardiales).

Comme nous le verrons plus loin, ces cellules ont un rôle cytophysiologique majeur. Elles sont caractérisées par la nature des granules sécrétoires qui sont localisés au pôle basal et dont le contenu permet de reconnaitre de très nombreux types de cellules endocrines.

La zone antropylorique est la zone de l’épithélium du tube digestif où la densité en cellules endocrines est la plus forte. Les cellules à gastrine, cellules “G”, sont les plus nombreuses (voir aussi chapitre VIII-4-2). 

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VIII-3-3 MUQUEUSE FUNDIQUE :

schéma muqueuse fundiqueAu niveau du fundus . les cryptes sont nombreuses, peu profondes et étroites. L’épithélium unistratifié de surface est également constitué de cellules mucipares.

Par l’intermédiaire de la zone du collet l’épithélium superficiel est en continuité avec l’épithélium des glandes fundiques. Elles sont tubulaires, non ramifiées, rectilignes et très longues ; elles occupent la totalité de la lamina propria. Elles ont tendance à s’incurver dans la zone profonde, au contact de la muscularis mucosae qui émet, par place, une expansion musculaire remontant vers l’épithélium cryptique.

La lamina propria est occupée par des petits infiltrats de lymphocytes. On observe aussi de nombreux  mastocytes dans la lamina propria. 

Mais la caractéristique essentielle est la présence de 2 types cellulaires principaux au niveau de l’épithélium glandulaire :

- les cellules pariétales (ou bordantes) : elles sont volumineuses, arrondies et claires. Elles font hernie sur le mur latéral de la glande et sont majoritaires au 1/3 médian. Un mince prolongement cytoplasmique rejoint la lumière. 

- les cellules principales peptiques ; elles sont plus abondantes au fond des glandes,et ont toutes les caractéristiques d’une cellule séreuse, avec de nombreux grains de zymogène apexiens.

-  Des cellules endocrines diffuses sont  également présentes (voir aussi VIII-4-2).


Muqueuse fundique : aspect microscopique

microscopie optique glandes fundiques  


La densité cellulaire épithéliale est considérable, nettement plus importante que celle qui a été présentée sur le schéma pour des raisons didactiques.

 

 La microphotographie A montre l’aspect général de la muqueuse ; elle est à la même échelle que le schéma e la page précédente.

 

 La figure B est à un plus fort grossissement ; les cellules  bordantes (B) sont bien visibles, ainsi que les cellules principales (P) au fond des glandes. Bordant la lumière (L), on distingue bien la zone apicale granuleuse des grains de zymogènes dans les cellules principales.

 

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VIII-4 - CYTOLOGIE DE L’EPITHELIUM : les 4 types cellulaires principaux

La description histologique de la muqueuse de l’estomac permet de conclure que 4 types cellulaires epithéliaux sont caractéristiques :

         - Les cellules mucipares de recouvrement des cryptes ; elles sont présentes  sur toute la surface de l’estomac.

         - les cellules principales peptiques et les cellules pariétales (ou bordantes), spécifiques de la muqueuse fundique.

         - les cellules endocrines : elles sont majoritairement présentes dans les glandes antropyloriques, mais également dans le fundus (on verra qu’elles sont aussi présentes dans l’intestin).


PAS muqueuse fundique

         VIII-4-1 LES CELLULES MUQUEUSES SUPERFICIELLES

Le rôle de ces cellules dans la maintenance d’une barrière muqueuse cytoprotectrice face à l’acidité gastrique a déjà été abordée au chapitre VII-2.

Avec la technique du PAS (voir histologie générale), la photographie ci-contre visualise,  la composante muqueuse en surface et à l’apex des cellules muqueuses bordant les cryptes : le mucus apparaît en pourpre violacé.

Notez la faible épaisseur de cette couche mucoïde  en recouvrement de la surface (S) et de la lumière des cryptes (C). Pourtant la muqueuse résiste à la production acide de l’estomac dont le PH peut parfois être < 1 !


         COMMENTAIRE : Par rapport à ce que nous avions décrit pour les épithéliums pluristratifiés, l’épithélium unistratifié de l’estomac assure une forme de cytoprotection contre l’agression chimique, une propriété fondamentalement différente mais pourtant très efficace et tout aussi importante.

         NOTA :  les complexes de jonctions qui s’opposent à la rétrodiffusion du proton vers les espaces intercellulaires seront amplement décrits avec l’épithélium entérocytaire.

La cytoprotection (immédiate et adaptative) de l’épithélium gastrique ne se limite pas aux données rudimentaires de ce document de base. C’est un chapitre essentiel de la physiopathologie et de la pathologie digestive qui sera repris par d’autres dans des cours ultérieurs

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VIII-4-2 LES CELLULES PRINCIPALES DES GLANDES FUNDIQUES :

schéma cellule principale et cellule pariétale


Le schéma ci-contre visualise la cellule principale peptique.

Elle sécrète des hydrolases qui assurent, a coté de l’hydrolyse acide par la cellule pariétale, la digestion enzymatique gastrique. La pepsine est l’enzyme principale, exopeptidase engagée dans le clivage préférentiel des liens tyrosyls. La cellule principale secrète aussi une lipase acide fonctionnelle aux pH très acides de l’estomac, hydrolysant les triglycérides et favorisant ainsi l’hydrolyse ultérieure par la lipase pancréatique.

La cellule principale a toutes les caractéristiques d’une cellule séreuse. Isolée de son contexte topographique, elle n’est guère différente des autre cellules séreuses du tube digestif : cellule séreuse des glandes salivaires, cellule acineuse du pancréas exocrine, cellules de Paneth intestinales.

Nous décrirons plus en détail ce type cellulaire, dédié à la production/ségrégation des protéines hydrolasiques exportables, avec la cellule acineuse pancréatique (chapitre suivant).

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VIII-4-3 LES CELLULES PARIETALES DES GLANDES FUNDIQUES :  

ultastucture cellule pariétale faible grandissementCe sont des cellules adaptées au transfert actif du proton et à celui de l'ion chlore. Elles possèdent un équipement très caractéristique :

- un complexe membranaire apexien fait,

    - de tubulovésicules intracytoplasmiques(tv) : il s’agit de structures membranaires allongées et collabées sur elles mêmes,
    - de canalicules intracytoplasmiques (CIC) : il s’agit de replis de la membrane plasmique, bordés de microvillosités (mv), et qui pénètrent très profondément au sein du cytoplasme.

- le cytoplasme est également très riche en mitochondries (M)

La cellule pariétale contient aussi de très nombreux lysosomes (Ly) à type d’autophagosomes. Les autres organites sont peu représentés.

Comme le montre aussi le schéma du paragraphe VIII-4-4-1 (cycle des cellules G et des cellules pariétales au cours du repas) la cellule pariétale est soumise à un cycle physiologique du complexe membranaire apexien :
 - en phase non sécrétoire le  tubulo-vlésicules sont majoritaires ;
 
 - en phase sécrétoire les tubulovésicules se transforment en canalicules intracytoplasmiques bordés de microvillosités. La figure de la page suivante illustre ces deux états.
En effet, il a pu être démontré que microvillosités des canalicules et tubulovésicules appartiennent au même pool membranaire : Il s’agit de la conversion d’un système membranaire déjà interconnecté. Cette conversion est  illustrée sur la page suivante à faible et à très fort grandissement .

Ces membranes (tubulovésicules comme microvillosités canaliculaires) sont équipées d’une ATPase spécifique, l’ATPase H+K+(seulement active sur les mv).

La membrane basolatérale de la cellule possède la classique ATPase Na+K+ (commune à toutes les cellules) mais en concentration très importante

Au plan enzymatique la cellule possède une anhydrase carbonique capable de générer l’ion bicarbonate à partir de H20 et C02

Ultrastructure de la cellule pariétale :

Ultrastructure de la cellule pariétale (TV et MV)

Aspect de la cellule pariétale à jeun (A) et en début de stimulation par le repas (B).

Même à ce faible grandissement en microscopie électro-nique (environ x 2500), il est facile de percevoir le phénomène de conversion des zones occupées par les tubulo vésicules (ztv) en zones occupées par des canalicules intra-cytoplasmiques (zci) bordés de micro-villosités

 

À très fort grandis-sement (C: environ x 100000) on voit bien l’aspect collabé du réseau de tubulo-vési-cules (TV) et la jonction avec la racine d’une microvillosité (MV) bordant la lumière (L) d’un canalicule en voie de formation


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Le schéma suivant montre l’ensemble des mécanismes. Il permet de comprendre la relation structure fonction particulièrement nette dans cette cellule, entièrement dédiée au transfert ionique actif dans un système compartimental.

En bout de compte c’est le potassium intracellulaire qui représente le vecteur intracellulaire entre le versant luminal et les espaces extracellulaires. Ce sont des modifications d’osmolariités liées au K intracellulaire qui sont en grande partie responsables des interconversions membranaires entre tubulovésicules et canalicules


COMMENTAIRES

La cellule pariétale est un des meilleurs exemples de structure dédiée au transfert ionique. Stricto sensu, bien qu'on parle classiquement de sécrétion acide, il ne s'agit pas d'une réelle sécrétion cellulaire (autrement dit de l'émission d'un produit synthétisé par la cellule elle-même) : la cellule pariétale provoque l'acidification de l'estomac en augmentant la concentration intraluminale en acide chlorhydrique (H+Cl-) sans pour autant avoir synthétisé l'ion H+, ou Cl-.

La cellule pariétale fonctionne en transférant le proton H+par un phénomène actif (pour simplifier, nous admettrons que le transfert de chlore est simplement relié à celui du proton).
La cellule pariétale est donc une cellule qui assure une re répartition ionique entre 2 compartiments :
- le compartiment extracellulaire de l'organisme
- et le compartiment intraluminal de l'estomac
Ces mécanismes de transfert provoquent d'importantes modifications métaboliques. En effet chaque molécule d'HCl libérée dans l'estomac s'accompagne de la formation d'une molécule de bicarbonate CO3HNa.
Autrement dit, la stimulation de la "sécrétion" acide de l'estomac, avec forte diminution du pH intraluminal gastrique, se solde par une augmentation du pH extracellulare, et donc par une alcalose métabolique.

Le mécanisme de transfert du proton est très complexe et implique plusieurs mécanismes enzymatiques.
- En premier le fonctionnement de l'ATP synthase de la mitochondrie, couplée à la chaîne de phosphorylation oxydative. C'est la production de l'ATP par la mitochondrie qui permet les autres activités cellulaires, et en particulier l'activation des pompes membranaires. Ceci explique l'extrème richesse de la cellule pariétale en mitochondries.

- Une enzyme cytosolique, l'anhydrase carbonique. Cette enzyme est capable de libérer, à partir du CO2 et de l'H2O environnementale , le proton H+ mais aussi l' hypothétique ion CO3H-. Le CO3H- est en fait immédiatement couplé au sodium sous forme de bicarbonate C03HNa.

- L'ATPase Na+, K+ des membranes basolatérales de la cellule pariétale transfére en permanence le sodium vers les espaces intracellulaires ; inversement elle transfère le potassium vers le compartiment intracellulaire.
L'ATPase Na+, K+ existe dans toute cellule : c'est elle qui maintient le gradient sodium/potassium. Mais elle est nettement plus représentée dans la cellule pariétale. Le transfert du sodium vers la zone extracellulaire explique l'acalose métabolique et l'accumulation de CO3HNa dans les espaces extracellulaires.

- L'ATPase H+, K+ du compartiment membranaire tubulovésiculaire et canaliculaire de la cellule pariétale.
Cette ATPase est par contre très spécifique de la cellule pariétale : inactive sur la membrane des tubulovésicules, elle devient active lors de la conversion tubulovésicules en micovillosités des canalicules intracytoplasmiques.
C'est l'ATPase H+, K+ qui permet le transfert du proton H+ dans la lumière gastrique et donc la formation d'acide chlorhydrique par échange avec le K+ qui est maintenu dans l'espace intracellulaire.
Le cumul du K+ en intracellulaire génère une force osmolaire qui participe à la conversion tubulovésicule <> canalicule intracytoplasmiques par un mécanisme complexe et pas encore totalement expliqué.

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VIII-4-2 LES CELLULES ENDOCRINES DU TUBE DIGESTIF :
      

            VIII-4-4-1 LES CELLULES ENDOCRINES DU TUBE DIGESTIF ONT UN RÔLE DE RÉGULATION LOCALE

Ce sont des cellules disséminées au sein même de l’épithélium glandulaire. Majoritaires dans l’antre, elles sont également très abondantes dans le fundus. En fait, les cellules endocrines diffuses à tous les niveaux du tube digestif : de l’estomac jusqu’au colon.

Elles sécrétent des facteurs de signalisation multiples (hormones, facteurs de croissance, etc.  En majorité, il s’agit de peptides régulateurs) impliqués dans la régulation fine de l’appareil digestif ; aussi bien la régulation à court  terme (digestion) que celle à plus long terme (trophicité de la muqueuse). 

Ces cellules sont caractérisées par la présence des grains de sécrétion au pole basal.  Les grains de sécrétion ne sont pas visibles distinctement en microscopie optique. Par contre il est possible d’utiliser des techniques de reconnaissance cyto-immunologique : on caractérise les cellules en utilisant un anticorps spécifique dirigé contre le facteur de signalisation. Le complexe antigène/anticorps est ensuite révèlé par un marquage colorimétrique ; les cellules sont alors  facilement identifiées.

Cellules G en cytoimmunologie

Sur la figure ci-contre, les flèches montrent des cellules “G”  à gastrine dans des glandes antrales dont on voit également la lumière (L).

La microscopie électronique est encore plus évocatrice : l’aspect des grains de sécrétion est très différent en fonction du type cellulaire. Les microphotographie et les schémas des pages suivantes montrent bien  ces différences.

Il est dès lors possible d’établir une classification des cellules endocrines du tube digestif.

Le tableau suivant fournit une classification simplifiée au niveau de l’antre et du fundus mais aussi des étages sous-jacents du tube digestif : l’intestin grêle et le colon.

Notons que les ilots endocrines du pancréas (ilôts de Langerhans) doivent être associés à cette classification : on parle de peptides régulateurs gastro-entéro pancréatiques (GEP).

Le tableau ci-dessous montre bien la complexité de la classification des cellules endocrines du tube digestif.

Il sera à revoir avec les chapitres suivants.

Le duodénum est la structure qui possède la plus grand nombre de types différents de cellules endocrines diffuses : en effet, le duodénum est une structure «carrefour» de la régulation locale GEP.  Le fundus et l’antre sont également très riches en variants cellulaires.

Tableau cellules endocrines  GEP (Solcia)

 
Il faut alors  noter que les cellules à gastrine sont uniquement présentes dans l’antre (et le premier duodénum) et absentes dans le fundus ; inversement, les cellules ECL à histamine ne sont présentes que dans le fundus et absentes de l’antre. Comme nous allons le voir, cette disposition est largement en relation avec la régulation de la sécrétion gastrique.

Le tableau montre également que les cellules endocrines sont présentes dans le colon, avec des cellules de type  EC, D et L (entéroglucagon/PYY).

Ce tableau n’est pas exhaustif : il y a bien d’autres cellules, il y a bien d’autres facteurs locaux de signalisation qui participent aux régulations locales dont on imagine aisément la complexité.

 

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Régulation et cycle des cellules G et des cellules pariétalesLa participation des cellules G à la régulation de la sécrétion acide gastrique est sûrement le mécanisme le mieux connu. Il figure sur la partie centrale du schéma ci-contre.

La première phase de régulation de la sécrétion acide de l’estomac est nerveuse et réflexe : Le X stimule la cellule pariétale, soit directement, mais davantage en stimulant la cellule ECL qui libère l’histamine.

Dans une deuxième phase, purement gastrique, les nutriments entrant en contact avec l’antre stimulent la cellule G qui libère la gastrine. Un processus de fusion séquentielle des granules permet la libération très rapide de la gastrine (il existe un cycle des cellules G rythmé par les repas). Par voie endocrine la gastrine atteint alors le fundus et favorise la libération du proton par la cellule pariétale. La stimulation peut être directe (la cellule pariétale possède des récepteurs à la gastrine) mais la stimulation s’effectue bien davantage par l’intermédiaire de la stimulation de la cellule ECL à histamine. Autrement dit, comme pour le pneumogastrique, la gastrine stimule préférentiellement la cellule ECL. Dans ces conditions, il faut admettre que si le X et la gastrine provoquent la secrétion acide de l’estomac, en bout de compte c’est l’histamine  qui représente le médiateur terminal et clef de la stimulation de la cellule pariétale et de la libération du proton.


Nota : Pour mieux comprendre le fonctionnement de la cellule ECL, il faut également tenir compte d'un mastocyte spécifique et résidant dans la lamina propria de la muqueuse fundique. Ce mastocyte assure une synthèse/sécrétion d’histamine qui est ensuite recaptée par la cellule ECL (schéma paragraphe VIII-3-3).

 La stimulation histaminique de la cellules pariétale passe par un récepteur H2 (empruntant la voie de l’AMPc) quasiment spécifique de la cellule pariétale.

Notons qu’il existe des antagonistes, comme la cimétidine® ou la ranitidine®, très spécifiques des récepteurs H2 de l’histamine. Grossman (1977) a été le premier à affirmer un concept fondamental dans le traitement de la maladie ulcéreuse : «pas d’acide, pas d’ulcère».
Par leur action anti-sécrétoire, les antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine ont été les premières molécules réellement efficaces dans le traitement des pathologies ulcéreuses et/ou érosives gastriques, mais aussi pour protéger l'estomac lors de la prise de certains médicaments agressifs pour la muqueuse de l'estomac (c'est en particulier le cas des anti-inflammatoires non stéroïdiens, en particulier de l'aspirine). Actuellement, ces molécules sont très (trop) souvent remplacées par les inhibiteurs de la pompe à proton H+K+ (IPP) qui provoquent une inhibition totale de la cellule pariétale.

Ce premier schéma de régulation locale de la sécrétion gastrique par les cellules G et les cellules ECL est alors l’occasion de montrer que les mécanismes de modulation par les systèmes endocriniens diffus sont bien plus complexes et capables de réaliser des modulations très subtiles.

Il faut alors citer d’autres mécanismes de modulation par les systèmes endocriniens diffus :

         - Certes les cellules endocrines diffuses de l’épithélium digestif fonctionnent selon la modalité endocrine. Autrement dit, la cellule endocrine synthétise et secrète le facteur de signalisation qui est déversé dans le sang circulant pour atteindre à distance les récepteurs d’une cellule cible. C’est la définition même du concept d’endocrinie ; ainsi, les cellules G des glandes antrales (et duodénales) libérent la(les) gastrines qui, déversée(s) dans la circulation générale, stimule(nt) les cellules pariétales des glandes fundiques.

       - Mais les cellules endocrines agissent bien plus fréquemment par effet paracrine. La sécrétion diffuse alors localement et vient moduler les cellules de proximité. c’est ainsi que la somatostatine de la cellule D antrale va pouvoir inhiber le “release” de gastrine ; de même la somatostatine de la cellule D fundique va pouvoir inhiber directement la sécrétion d’HCl par la cellule pariétale. Inversement, les cellules P (non figurées sur le tableau, non figurées sur le schéma) sont à proximité des cellules G antrales et sécrètent un autre peptide, la bombesine (ou ses variant, qui stimulent le release de gastrine, s’opposant ainsi à l’effet inhibiteur de la cellule D.

La disposition microanatomique des cellules favorise les mécanismes de paracrinie préalablement cités.

Le schéma suivant montre quelques exemples de “regroupements” des cellules endocrines, observables lorsque des techniques de double marquage sont mises en oeuvre.

Exemples de modes sécrétoires des cellules GEPIl existe même de réels couplages cellulaires, aboutissant à des boucles de contre réaction positives ou négatives. C’est le cas des interactions entre les cellules PP (pancreatic peptide) et D (somatostatine), en particulier dans les ilôts endocrines du pancréas : la disposition anatomique est  telle  que  les couples PP/D sont   en  pont  entre les cellules beta à insuline(hypoglycémiantes et internes à l’ilot)  et les cellules alpha à glucagon (hyperglycémiantes et externes dans l’ilot). Cette disposition est très visible dans le pancréas de boeuf, nettement moins chez l’homme.

 Si la sécrétion d’histamine par la cellule ECL  stimule la cellule pariétale via des récepteurs de type H2, l’histamine peut aussi agir selon un mode autocrine sur la cellule ECL, en inhibant son release via des récepteurs H3 présents sur sa propre membrane plasmique (il existe également une classe de récepteurs H4).

Nota : les récepteurs H3 sont surtout présents dans le cerveau et font partie du groupe des récepteurs à 7 sites transmembranaires, couplés à une protéine G. Ils interviennent à un étage pré-synaptique et limitent la libération d'histamine. Mais il existe d'autres sous groupes des récepteurs H3 qui interagissent avec des récepteurs ionotropes sur d'autres neurones (récepteurs au glutamate et NMDA, au GABA ; certains récepteurs à la sérotonine, à l'acétylcholine...).

 Cela explique la capacité de régulation de la sécrétion acide des cellules pariétales (rappelons qu'il vaudrait mieux parler de libération ou de transfert du proton plutôt que de sécrétion) par les récepteur H3.

Cette régulation s’exerce au sein même de la muqueuse gastrique,

         i) dans l'antre : présence sur la cellule G mais aussi sur la cellule D,

         ii) dans le fundus : présence sur la cellule ECL, avec rétrocontrôle autocrine de la cellule ECL, mais aussi sur les cellules D.

Mais cette régulation s’exerce aussi sur les voies nerveuses, où le récepteur H3 peut moduler le signal cholinergique adressé aux cellules pariétales via le pneumogastrique (voir schéma).

       - Dans d’autres cas on assiste à une modulation se rapprochant d’une neurocrinie : la cellule émet un véritable prolongement pseudo axonal qui entre en contact spécifique avec une cellule cible à distance (les interaction de la cellule D avec la cellule G ou avec la cellule pariétale visualisent ce processus)

       - Enfin, les cellules endocrines du tube digestif (mais aussi du pancréas endocrine) sont susceptibles de déverser les facteurs de signalisation dans la lumière du tube digestif selon un mode exocrine (paradoxe pour une cellule endocrine!). Les taux  intraluminaux de gastrine, somatostatine, insuline, glucagon,  EGF et TGFbeta, IGFs, etc, sont importants au cours du repas. Il a été clairement montré que ces facteurs de signalisation peuvent avoir par voie intraluminale une action trophique sur l’épithélium, contrôlant le niveau de prolifération et de différenciation.

 

Cellules GEP : modes sécrétoiresL'intérêt de ce long commentaire est de fournir un bon exemple des modes de régulation des épithéliums, en montrant les corrélations entre :

·      - des régulations à distance et systémiques (dans le cas décrit : pneumogastrique, sécrétion hormonale de la gastrine, de la somatostatine...),

·      - et des modes de régulation in situ (modulations présynaptiques, paracrinie de la cellule D et de la cellule ECL, autocrinie de la cellule ECL...).
 



Le schéma ci contre résume les 4 modes sécrétoires des cellules endocrines diffuses :

         à coté du mode endocrine (c’est le minimum attendu pour une cellule endocrine !),

         ces cellules peuvent agir par un mode paracrine, neurocrine et même exocrine ;

         aux quels il faut ajouter le mode autocrine. 









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VIII-4-4-2 LES CELLULES ENDOCRINES DU TUBE DIGESTIF N’ONT PAS QU’UN RÔLE DE RÉGULATION LOCALE : L’EXEMPLE DE LA GHRÉLINE

Cellules à GhrélineLes cellules à ghréline sont presque uniquement localisées dans l'épithélium de la muqueuse gastrique, à la fois dans l'antre mais encore plus dans les glandes fundiques (voir le tableau de la classification des cellules endocrines). Selon les espèces et selon l'âge du développement,  la morphologie des cellules à ghréline répond à différents type de cellules endocrine (cellule « A » comme sur la photographie A ci-contre, ou cellule « X », ou le plus souvent cellule « P/D1 » comme sur la photographie B).

En fait seules les techniques microscopiques de cytoimmunologie, en utilisant un anticorps dirigé contre la ghréline, sont susceptibles d'assurer la caractérisation avec certitude.

On a pu mettre en évidence de très nombreuses fonctions pour ce petit peptide de 28 acides aminés :

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                            VIII-4-4-2-1 Ghréline : un peptide à fonctions digestives.

Variations des taux de ghréline avec les repas

La ghréline est tout d'abord un peptide régulateur des mécanismes de la digestion. Les taux circulants sont rythmés par les repas au cours du nycthémère . Si le pic maximal se situe juste avant la prise alimentaire, les taux s'élèvent progressivement bien avant le repas ; les taux moyens nocturnes sont également plus élevés que ceux observés durant la journée. (voir schéma ci-contre).

 

À ce jour on reconnaît à la ghreline plusieurs fonctions digestives :

      a) La ghréline augmente la sécrétion acide de l'estomac avec un efficacité comparable à la gastrine.

     b) Mais il n'y a pas de récepteurs à ghréline sur la cellule pariétale. Le mécanisme n'est pas direct et passe à coup sûr par la voie du du pneumogastrique puisque la vagotomie inhibe totalement les effets d'une injection de ghréline sur la sécretion acide de l'estomac (voir ci-contre). L'effecteur terminal reste cependant l'histamine puisque en présence d'un antirécepteur H2 la ghréline n'a plus d'effet.

Ghréline et vagotomie

On pense de plus en plus que la gastrine et la ghréline seraient complémentaires :  la ghreline contrôlerait l'acidité gastrique entre les repas et pendant le sommeil, alors que la gastrine est surtout active au cours des épisodes  post-prandiaux (Masuda-2000, Yakabi-2006, Yakabi-2008) -.

Ghréline et sévérité de la gastrite atrophique    c) La ghréline stimule la motricité gastrique et facilite la vidange gastrique (Masuda-2000, Date-2001)

 d) Le taux de ghréline est très dépendant de l'état fonctionnel de la muqueuse.
Il existe de nombreuses formes de gastrites atrophiques. Par ailleurs, on retrouve toujours  un certain niveau d'atrophie gastrique avec l'avance en âge. Or, Il existe une relation significative entre le niveau d'atrophie de la muqueuse (de légère à sévère ; voir le graphique ci-contre) et les taux circulants de ghréline. La ghréline est probablement impliquée dans les troubles «dyspeptiques» observés au cours des gastrites ; en particulier pour expliquer les modifications de la vidange gastrique, et surtout l'anorexie qui est très fréquente dans ce type de pathologie et/ou chez la personne âgée (voir VIII-4-4-2-3)

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                     VIII-4-4-2-2 Ghréline : une hormone stimulante de la GH (Hormone de croissance  ou hormone somatotrope)

La ghréline stimule la sécrétion de GH, (mais aussi celle du cortisol, et de la prolactine). Comme le montre le schéma ci-contre, l'action principale passe par des récepteurs en relation directe avec les neurones à GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone) de l'hypothalamus. La ghréline agit aussi directement, mais à un moindre degré, sur la cellule à GH hypophysaire. Elle agit enfin indirectement par des mécanismes annexes (neurones secrétant le NPY et /ou augmentation de la prise alimentaire par exemple).

Ghréline et régulation de la GHLe rôle somatotrophique de la ghréline est primordial puisque la GH est par excellence une hormone du contrôle de la prolifération et de la  différenciation  cellulaire sur la plupart des tissus de l'organisme. En outre, le rôle de la GH sur la croissance est toujours associé à un rôle métabolique favorisant l'ensemble de l'anabolisme, soit directement sur les tissus cibles, soit par l'intermédiaire des IGF-1 stimulés par la GH au niveau du Foie mais aussi au niveau de nombreux tissus (muscle, tissu osseux, etc). 

Une certitude : des agonistes de la ghréline (comme le MK0677 ou l'hexaréline) ont des actions positives qui miment les effets trophiques de la GH, en augmentant la sécrétion spontanée de la GH et des IGF1, et en favorisant une meilleure répartition entre masse grasse et masse maigre de l'organisme (de Vriese-2004, Nass-2008)

Ghréline et syndrome métabolique

L'action positive de la ghréline sur la maintenance tissulaire est corroborée par des notions cliniques. Comme on l'observe sur la figure ci-contre, on a pu récemment montrer chez les personnes âgées (Langenberg-2005) que  les taux de ghréline sont inversement corrélés au nombre de signes de gravité du syndrome métabolique (Le syndrome métabolique est une maladie de plus en plus fréquente, favorisant les accidents cardio vasculaires Il correspond à l'association plus ou moins complète  des 5  anomalies suivantes : obésité abdominale, hypertriglycéridémie, HDL-cholestérol bas, intolérance au glucose ou  diabète de type 2, hypertension).


La ghréline ouvre sans nul doute un nouveau champ thérapeutique, néanmoins nos  connaissances sont encore très incomplètes pour assurer une compréhension stabilisée (exemple : on ne comprend pas pourquoi les souris invalidées pour le gène de la ghréline ne présentent que peu ou pas de perturbations métaboliques !)


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                           VIII-4-4-2-3 Ghréline : l'hormone de  la FAIM / APPÉTIT

Ghréline et food-intake

La stimulation de la sensation de faim est aussi un rôle essentiel de  la ghréline.

Schéma des actions de la ghréline

La figure ci contre à droite (Levin-2006) montre l'augmentation de la sensation de faim chez un groupe de jeune femmes perfusées avec de la ghréline, versus un groupe contrôle perfusé par du sérum physiologique. 

L'augmentation de l'appétit se solde par une augmentation de la prise alimentaire et d'une prise de poids très significative lorsque un agoniste de la ghréline est administré pendant plusieurs semaines (Wren-2004)

Par contre la modification du comportement alimentaire (sensation de faim, augmentation des ingesta) ne se produirait pas chez toutes les catégories de sujets : la ghréline s'avère inefficace chez des personnes atteintes d'anorexie mentale alors qu'elle produit des effets positifs orexigènes  chez les sujets maigres constitutionnels (Miljic-2006).



Le schéma ci-dessus résume les actions multiples de la ghréline, sachant que le réservoir principal de ghréline dans l’organisme est bien la muqueuse de l’estomac.

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UNE QUESTION FRÉQUEMMENT POSÉE :

Vous dites que le pH de l'estomac pouvait descendre jusqu'à des valeurs légèrement infèrieures à 1. Mais n'existe-t'il pas des mécanismes stoppant la secretion du H+ dans la lumière gastrique pour éviter une suracidité pouvant être source de problèmes, tel que des ulcères? Les ulcères sont ils dus à des excés de sécretion acide sans contrôle?

Il y a effectivement des mécanismes de rétrocontrôle de la sécrétion acide,

1 - à la fois directement par des boucles courtes au niveau de la muqueuse gastrique. C'est le cas de la rétroinhibition de la cellule G par la cellule D, mais également de la rétrohinhibition de la cellule pariétale par la cellule D. Dans les 2 cas la somatostatne est le peptide inhibiteur. Ceci est signalé dans le document de base.

2 - mais aussi par des boucles plus longues impliquant l'intestin grêle lorsque le chyme alimentaire dépasse le duodénum et continue sa progression péristaltique. C'est encore la somatostatine produite par les cellules D intestinales qui peut jouer ce rôle, mais c'est également bien d'autres peptides, tels le GIP (gastric inhibitory peptide) apparenté à la famille de l'enteroglucagon.

Il y a en plus d'autres mécanismes rétrocontrôlant la cellule ECL (histamine) par autocrinie (via des recepteur H3 à l'histamine), ainsi que des mécanismes rétrocontrôlant la stimulation cholinergique.

Bien entendu la pathologie ulcéreuse est grandement liée à l'acidité gastrique, mais également à la qualité trophique de la barrière muqueuse,

         - à la fois dans sa capacité de résistance immédiate (rôle essentiel des cellules mucipares et du film protecteur de mucus, ainsi que des complexes de jonction intercellulaires, pour lutter contre le risque de rétrodiffusion du proton H+)

         - mais aussi dans sa capacité de réparation et de maintenance cellulaire.

C'est  ce qu'on appelle la cytoprotection adaptative. Cette derniere est grandement reliée à la production de prostaglandines de type E mais aussi à la production de facteurs de croissance, et plus particulierement du TGFalpha.

Bien entendu, il y a relation entre hyperacidité gastrique et pathologie ulcéreuse. Au point que Grossman avait dit il y a plus de 30 ans : "pas d'acide, pas d'ulcère"

Ce fut alors le réel point de départ de l'arsenal thérapeutique actuel face à la pathologie ulcéreuse. Cet arsenal a commencé par des anticholinergiques (type pirenzepine, en fait pas assez efficace). Il a continué avec les antirecepteurs H2 de l'histamine (famille de la cimétidine, très efficace). Il s'est poursuivi par les bloquants de la pompe H+K+ (famille de l'omeprazole) qui sont capables de totalement "assècher" l'estomac.

Les bloquants de la pompe sont redoutablement efficaces. Mais on peut se demander s'ils ne sont pas trop largement utilisés, et dans certains cas à trop fortes doses. En particulier chez la personne âgée il est clairement démontré (Russel 1994) que des doses divisées par 2 ou même par 3, pourraient être suffisantes.

Il ne faut pas cependant limiter la pathologie ulcéreuse à l'acidité gastrique. La physiopathologie est bien plus complexe. Il vaut mieux retenir que l'acidité est l'agent direct d'érosion qui ne commet les dégats que si les processus naturels de défense de la barriè re muqueuse deviennent déficitaires, et ce pour des raisons multiples. Pour résumer,

-           soit parce que les mécanismes de prolifération/différenciation de la muqueuse sont perturbés et insuffisants

-           soit parce que la desquamation cellulaire est trop importante.

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