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Professeur Daniel BALAS
Groupe de Recherches sur la Trophicite et la Biologie du Vieillissement (GRTV)
Institut de Gerontologie des Alpes Maritimes(IGAM)

Actualisation  mars 1998



PROPRIETES FONDAMENTALES DU COUPLAGE LIGAND / RECEPTEUR

RAPPELS ELEMENTAIRES SUR LA CINETIQUE DE LIAISON

BI-COUCHE ET FONCTIONNALITE DES PROTEINES DE MEMBRANE VIEILLISSEMENT MEMBRANAIRE

VIEILLISSEMENT MEMBRANAIRE

MECANISMES BIOCHIMIQUES
FLUIDITE MEMBRANAIRE ET VIEILLISSEMENT
UNE PREUVE A CONTRARIO : LA RESTRICTION CALORIQUE
INSUFFISANCE DE TRAVAUX FONDAMENTAUX

LES DIFFERENTES ETAPES IMPLIQUEES DANS LE STIMULUS COUPLING

EXEMPLE DES RECEPTEURS A LA DOPAMINE
RECEPTEURS ADRENERGIQUES
RECEPTEURS MUSCARINIQUES
P.K.C.
O.D.C.
PHOSPHOINOSITIDES
CALCIUM
BOMBESINE ET TROPHICITE DU PANCREAS
VICIATION DU STIMULUS COUPLING

CCK ET VIEILLISSEMENT

HORMONES DE STRESS

LES MOLECULES CHAPERONS

 

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PROPRIETES FONDAMENTALES DU COUPLAGE LIGAND / RECEPTEUR

LA LIAISON EST :
Saturable
Réversible
Spécifique




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RAPPELS ELEMENTAIRES SUR LA CINETIQUE DE LIAISON :

1 - RECONNAISSANCE STEREOSPECIFIQUE,

obéissant à la loi d’action de Masse





II - UNE MEILLEURE REPRESENTATION : LE “ SCATCHARD PLOT”




III - DES CAS PARTICULIERS : LES SCATCHARDS CURVILINEAIRES


3 EXPLICATIONS PRINCIPALES POSSIBLES :

A - Coopérativité négative :
La liaison avec le récepteur provoque une diminution d’affinité
des autres récepteurs pour le Ligand;
ex : le cas de l’insuline
B : Hétérogénéité des récepteurs :
Plusieurs classes de récepteurs à affinité différente

C : “Down Régulation” :
principalement due au cyclage membranaire et
à l’internalisation des récepteurs.


IV : DE FACON PLUS GENERALE, la MODULATION DU SIGNAL PEUT S’EXERCER A PLUSIEURS NIVEAUX :

1 - Variabilité numérique des récepteurs (accessibilité et/ou synthèse)
2 - Variabilité de l’affinité des sites de liaison

3 - Variabilité du nombre des unités catalytiques
4 - Variabilité du nombre des unités régulatrices (G protéines, phospholipase C, etc)
5 - Variabilité de l’activité des messagers intracellulaires
6 - Variabilité activités kinasiques
7 - Variabilité de la cascade oncogénique
8 - modulation des complexes ligand-recepteur et cyclages membranaires


A ce jour, l’analyse de la littérature semble privilégier les points 1, 2 et 7 au cours du vieillissement. Mais il est fort probable que cette notion tienne à l’insuffisance des travaux dans le domaine. Plus récemment le point 8 représente une voie prométeuse de recherche

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BI-COUCHE ET FONCTIONNALITE DES PROTEINES DE MEMBRANE :

la fluidité de la membrane influence la fonctionnalité des protéines intra membranaires...

L’activité des enzymes, l’affinité des récepteurs, etc sont sensibles à la composition en phospholipides de chaque feuillet, à la nature poly insaturée des PL, à la concentration en Cholestérol, etc

La composition différentielle entre les deux feuillets de la bi-couche joue beaucoup sur les activités
un exemple classique et déja ancien : la variation de composition membranaire chez les animaux semi-hibernants

cf :
Gordon et coll, J. Biol. Chem, 255 (10), 1980
Houslay et coll, Biochem J., 190, 1981


Mais des travaux récents montrent bien l’impact de la diminution de fluidité membranaire au cours du vieillissement sur la fonctionnalité des proteines de membranes :

Scheuer et all, Pharm. Bioch.Behavior, 50(1), 65-70, 1995 : avec l’age, corrélation chez la souris entre
- diminution de la fluidité membranaire,
- diminution des récepteurs au N-meth-Aspartate
- et diminution des performances à l’apprentissage.

 

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VIEILLISSEMENT MEMBRANAIRE

 

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MECANISMES BIOCHIMIQUES

Voir, pour les détails, l'(exposé sur les radicaux libres. Pour mémoire :

 

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FLUIDITE MEMBRANAIRE ET VIEILLISSEMENT :

Un illustration typique, en représentation d'Arrhénius
Brasitus et coll, BBA, 778, 1984




Terracina et coll, Mol Cell Biochem, 115, 1992
Métabolisme différentiel des Acides Gras en Fonction de l’âge dans le cerveau de Rat

 



 

Alvarez et coll, Mech. Ageing Develop., 71, 1993
Rats de 3 à 24 mois

Augmentation du Cholestérol avec âge et diminution relative des PL ==> augmentation rapport Chol/PL

Augmentation de Phosphatidyl Serine, Cardiolipine. Diminution des Phosphatidyl Choline et Phosphatidyl Inositol

Diminution de la concentration en acide arachidonique (-50%). Augmentation corrélative ac.oléique, linoleique
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UNE PREUVE A CONTRARIO : LA RESTRICTION CALORIQUE

* Yu et coll, Mech. Ageing Develop, 71, 1993
La restriction calorique : diminue la lipoperoxydation
restaure la fluidité membranaire


* Levin et coll, Science, 214, 1981


 

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CEPENDANT, INSUFFISANCE DE TRAVAUX FONDAMENTAUX EN BIOLOGIE CELLULAIRE DU VIEILLISSEMENT

 


Dans le domaine du vieillissement membranaire, de l’interaction entre les récepteurs et leur couplage trans-cellulaire, les études sont peu nombreuses.

Pour exemple, l’étude de Friedlander et al (BBA, 1022, 1990) est simple et probante pour démontrer les interactions entre la bicouche et la fonction des protéines de membrane.

Ce type d’expérimentation mériterait d’être repris et appliqué au vieillissement...

 



D’autres exemples :
Battaini et al, Neurobiol of aging, 16(2), 137-148, 1995
chez le rat âgé : deficit de translocation membranaire de la PKC

 

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LES DIFFERENTES ETAPES IMPLIQUEES DANS LE STIMULUS COUPLING :

Pour info, voir des ouvrages généraux sur les différentes voies de régulation intracellulaire des facteurs de signalisation ; au minimum “La cellule” de B.Alberts, Flammarion. >>> Voies cyclasiques, Voies des phosphoinositides, tyrosine Kinase, MAPkinase, etc...
Consulter également mon cours sur les
bases moléculaires du développement où ce domaine est largement abordé

 

EXEMPLE DES RECEPTEURS A LA DOPAMINE
* Rats âgés May et coll, Brain Res., 604, 1993.

Affinité :
R.D1 : - 53% (hte affinité)
R.D2 : Kte

Capacité :

R.D2 : - 30%
Adénylate cyclase et production AMPc : - 57%


* Cependant, le déficit n’est pas uniquement lié à l’activité membranaire :

mRNA (R.D2) : - 50% Mesco et col, Mol. Brain. Res., 17, 1993


* Isoformes du recepteur D2 à Dopamine
Merchant et coll, Neurosci., 154, 1993

épissage alternatif : formes longue et courte de R.D2
avec le vieillissement : disparition des formes longues par dérégulation du mécanisme d’épissage


* Les variations numériques des R. à Dopamine ne sont pas dues à la perte neuronale progressive.
Schiffman et coll, Neurosci. Lett, 158, 1993

Par comparaison avec d’autres types de récepteurs, pour au moins 20%, la désensibilisation est réellement due au déficit cellulaire

 

(from Mesco et all, 1993)

 

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RECEPTEURS ADRENERGIQUES :
Insel et col, Exp Geront, 28, 1993 (revue générale)
La nature même des récepteurs adrénergiques (n=9 !)
et des G protéines associées (au moins 16 a, 4b et 4 g différentes),

font de ces récepteurs des cibles privilégiées
au cours du vieillissement membranaire .

Effectivement,

Les études avec les différents agonistes démontrent :

- une désensitisation fréquente
- une diminution du couplage Récepteur / G Proteines
- une diminution de la Capacité en récepteurs




(From Ikesu et coll, FEBS, 311(1), 1993)

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RECEPTEURS MUSCARINIQUES :
Wang et coll, Neurosci., 145, 1992
Anson et all, Brain Res., 598, 1992
Willskorp et all, Am. J. Physiol., 265, 1993
Smith et al, Neuro biol of aging, 16(2), 161-173, 1995


Diminution des R.M2 dans l’hypothalamus

Déficit de couplage Récep / G prot. et diminution +++ des sites à haute affinité en relation avec le déficit de couplage
(poumon)

L’ensemble des données précédente, et de nombreux autres exemples, démontrent qu’avec l’age, on assiste fréquemment :

- à une diminution de la capacité réceptosomale
- à des pertes fréquentes d’affinité


Ces viciations sont,

plus le fait des modications des interactions lipo-proteiques au sein du domaine hydrophobe de la membrane ,

que celui de modifications métaboliques ou des biosynthèses des constituants membranaires


Qu’en est il de la modulation intracellulaire au dela de l’interaction Ligand / Récepteur ?

 

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P.K.C.

Whisler et coll, Mech Ageing Develop, 71, 1993

Homme, Lympho B activés : Diminution +++ de l’activation (translocation membrane/cytosol ) de la PKC chez sujets âgés.
Alors que l’activité Tyrosine kinase est bien conservée

 

Battaini et al, Neurobiol of aging, 16(2), 137-148, 1995
Chez le rat âgé : deficit de translocation membranaire de la PKC


O.D.C. Yoshinoga et coll, Exp. Geront, 28(6), 1993

Rats Fisher, 4 / 27 mois, Intestin proximal
Nourris ad libitum : ODC et taux de polyamines augmentés chez le rat âgé
Mis à jeun : Diminution polyamines -10 à - 40% avec diminution ODC -75% chez le rat âgé
Réalimentation 24 h : ODC x20 chez rat jeune, ODC x8 chez rat âgé et pas ou peu de variation polyamines

REMARQUES COMPLEMENTAIRES :

Role éventuel des mécanismes de protéolyse pour expliquer l’atrophie intestinale au cours des états de jeûne et de dénutrition. :
- Mécanisme à ubiquitine ? ==> Hubbard et Carne : Differential feeding-related regulation, BBA 1994

- Mobilisation du Calcium et Calpaïne ?

 

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PHOSPHOINOSITIDES :

Daspta et coll, Neuro Psy Pharmac, 7, 1992
Kurian P, Neuro biol and Aging, 13, 1992
Undie et coll, Neuro biol and Aging, 13, 1992

Rat Fisher > 24 mois :

Diminution (-40 à - 60%) des phosphoinositides
Diminution des taux de IP3 (- 50 à - 60 %) et de IP4 (-40%) apres stimulation

 

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CALCIUM : Ishizuka et coll, Am. J. Physiol, 264, 1993
Rat : Contraction vésicule Biliaire

Chez Rat jeune : corrélation + entre concentrations en CCK-8 et contraction de la vesicule   ou concentration en [Ca++] cyto

La réponse adaptative et la corrélation diminuent +++ chez Rat âgé

Par contre la réponse directe contractile au Ca++ (utilisation des ionophores) reste bonne, même chez le Rat âgé
====> dans le déficit de réponse contractile avec l’âge, c’est la mobilisation du Ca++ qui est modifiée plutot que le mécanisme de contraction proprement dit

 

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BOMBESINE ET TROPHICITE DU PANCREAS :

 

Dubick et coll, Exp Gérontol., 28, 1993

Perfusion 14j 300ng/Kg/h

L’augmentation du mRNA du trypsinogène et de l’activité trypsique dans les acinis ne se produit que chez le rat jeune

L’action trophique chez le rat jeune s’accompagne d’une augmentation de l’activité gluthation peroxydase


====> La réponse trophique du Pancréas diminue avec l’âge
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VICIATION DU STIMULUS COUPLING ET EXPRESSION DES ONCOGENES RELATIONS AVEC LE CANCER




Les exemples pourraient être multipliés...

ex : gène du Rétinoblastome et les mécanismes de régulation en amont



Pour mieux comprendre les relations entre cascade oncogénique, vieillissement, cancer et Nutrition au regard des facteurs de signalisation ===> consulter le document annexe fourni sur la disquette (Aging/cancer)

 

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CCK ET VIEILLISSEMENT

Exemple d’un peptide régulateur assurant un lien privilégié entre,

PHYSIOLOGIE / PATHOLOGIE D’ORGANES et TROUBLES DU COMPORTEMENT.

Mais aussi entre,

DENUTRITION et VIEILLISSEMENT


Car,

- PLURALITE DES FORMES MOLECULAIRES

- DIVERSITE DES INTERACTIONS LIGANDS - RECEPTEURS

- REPARTITION PLURIFOCALE

- INTERACTIONS FONCTIONNELLES MULTIPLES

- ACTIONS DIFFERENTES :

COURT TERME
(sécrétion, contrsction, neuromeédiation, etc)

LONG TERME
(Action trophique à type de facteur de croissance)





from Poston et all; Mech. Ageing Develop., 46, 1988

 


Chez le Rat Agé : Pancréas

perte des récepteurs de hte affinité
diminution numérique des récepteurs
(down régulation +++ apres stimulation)
etc

+ présentation des travaux de l’équipe


Mais la CCK c’est également :

Une modulation des CAPACITES MNESIQUES
Récepteur A : Pro-mnésiant
Récepteur B : A-mnésiant

(Nagain 91, Bohme 75, Dantzer 87, Powel 91)


Un rôle ANXIOGENE

effet direct par voie intra ventriculaire cérébrale
mais aussi voie périphérique (CCK-4)
(Wank 92)


Des Interactions avec le sytème immunitaire
: récepteurs B sur lymphocytes (Lignon-91, Sacerdote-91)

Une modulation de la DOULEUR :
Compétition CCK / enképhalines (Murphy 91)

Le contrôle de la
SATIETE (Silver 90, Morley 92, Lin 92, Dourish 89)

Schéma Général (schémas ) ....

Mais en fait une régulation plus complexe :
(Flynn-93, Lewin-92, Lin-92, Poescla-93,
Reidelberg-92, Schick-93, Weatherford-93)

- Récepteurs A centraux également impliqués
(Hirosue-93,
Figlewicz-92)
- Récepteurs périphériques de faible affinité sont plus impliqués dans le contrôle périphérique de la satiété
(Weatherford 93)
- Récepteurs localisés dans la zone coelaique
(Cox 1995)
- Des mécanismes extravagaux sont probables (Eberlewang 93)
- La dénutrition tend à limiter le rôle anorexiant de la CCK (Cabanac 95, Stomager 94)



D’autres facteurs controlent la satiété :

La 5-Hydroxytryptamine (sérotonine) (Ebenezer 94)

La bombésine,
(Plasmodon 94, Kirkham 94, etc)
à la fois par voie centrale nerveuse mais aussi périphérique (relai par la somatostatine)


La somatostatine
(Feifel 94, Himick 94, Bado 92)

LES SITUATIONS INFLAMMATOIRES TNF et cytokines (Young 94)

Prostaglandines (Wang 93, Mc Hugh 93, etc)


Hormones sexuelles (Geary 95) : Expression differentielle de la CCK et de ses récepteurs en fonction du sexe (Myasaka 95)

Histamine et récepteur H3 (Merali 1995)

NPY et Galanine (stimulent l’appétit) :

 



LA CCK EST DONC UN DES PEPTIDES REGULATEURS IMPLIQUE DANS LA RELATION COMPLEXE ENTRE

DENUTRITION / INSUFFISANCE PANCREATIQUE SENILE / ANOREXIE CHEZ LA PERSONNE AGEE


MAIS NOUS NE POUVONS A CE JOUR CERNER (CAUSE OU CONSEQUENCE ?) LA PREVALENCE DES DIFFERENTS FACTEURS

NEANMOINS LA DENUTRITION (avec l’ augmentation des taux de CCK sérique),

ET PLUS PARTICULIEREMENT LA DENUTRITION ENDOGENE (hypercatabolisme, etats infectieux et inflammatoires, etc)
SEMBLE ETRE UN FACTEUR AGGRAVANT ET/OU REVELATEUR DES TROUBLES DIGESTIFS LIES AU VIEILLISSEMENT

Il faut cependant noter que nos connaissances sur les interelations précitées sont encore insuffisantes. Elle ne peuvent en aucun cas se résumer au rôle de la CCK (rôle des cytokines, d’autres peptides régulateurs, des la biodisponibilité de certains oligoéléments, etc)

Les graphiques suivants fournissent un exemple de complexité, en montrant les interactions Somatostatine/bombesine dans le contrôle de la satiété, par voie centrale et périphérique.

 


 





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HORMONES DE STRESS

Gilad et coll , J Reprod. Fertil, 46, 1993

Comparaison :
Rats WKY : Longévité restreinte et sensibles au stress
Rats BN : Longévité +++, peu sensibles au stress

 

test : Stress de Contention

Prolactine : Basal : BN<WKY
taux basal diminué avec âge chez BN
Stress : le pic se prolonge avec âge,
beaucoup plus chez WKY


ACTH :

Basal : BN<WKY
Stress : pic intense et court chez BN
pic d’amplitude moindre et étalé chez WKY


CORTICOSTERONE :

Basal : Taux diminué avec âge chez BN
Stress : pic +++ et et étalé chez WKY


NORADRENALINE : Affaissement des taux chez WKY âgé

EN RESUME,

on pourrait admettre le postulat suivant :


1- De faibles taux basaux des hormones de stress,
2- La Libération des hormones au cours du stress en forte amplitude mais en durée brève,

sont des facteurs + de longévité


Cette hypothèse est probablement intéressante dans le cadre de la physiopathologie comme le montrent certains travaux, et en particulier ceux de Sapolsky et coll :
Exp Gerontol. 18, 55-64, 1983
Brain. Res, 289, 235-240, 1983
Endocr. Rev, 7, 284-301, 1986

De tels travaux peuvent faire invoquer le rôle du stress (avec les situations de “CAP” nociceptifs et successifs, voir exposé Bruno Vellas) sur l’aggravation de l’immunodépression, de la fonte musculaire, de l’ostéoporose, etc... chez la Personne Agée

 


Un travail récent confirme largement cette hypothèse :

Bodnoff et all, J Neuroscience, 15(1.1), 61-69, 1995
taux élevés de glucocorticoides dans le stress chez rat âgé
> affaiblissement des fonctions mnésiques spatiales


 

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DESADAPTATION DES SIGNAUX : STRESS ET VIEILLISSEMENT ==> LES MOLECULES CHAPERONS

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POUR EN SAVOIR PLUS :

Vieillissement et "stimulus-coupling" : bibliographie 1995-1996

ANDO K., BEPPU M. KIKUGAWA K. : Evidence for accumulation of lipid hydroperoxides during the aging of human red blood cells in the circulation, Biological & Pharmaceutical Bulletin, 18, 5, 659-663, 1995.
ARAKI T., KATO H., FUJIWARA T. ITOYAMA Y. : Age-related changes in bindings of second messengers in the rat brain, Brain Research, 704, 2, 227-232, 1995.
ARAKI T., KATO H., FUJIWARA T. ITOYAMA Y. : Re
gional age-related alterations in cholinergic and GABAergic receptors in the rat brain, Mechanisms of Ageing and Development, 88, 1-2, 49-60, 1996.
ARAKI T., KATO H., SHUTO K., FUJIWARA T. ITOYAMA Y. : Different age-related changes in NMDA and glycine receptors in the rat brain, Environmental Toxicology and Pharmacology, 1, 2, 103-107, 1996.
ASANUMA M., KONDO Y., NISHIBAYASHI S., IWATA E., NAKANISHI T. OGAWA N. : Age-related changes in composition of transcription factor, AP-1 complex in the rat brain, Neuroscience Letters, 201, 2, 127-130, 1995.
ATADJA P., WONG H., VEILLETE C. RIABOWOL K. : Overexpression of cyclin D1 blocks proliferation of normal diploid fibroblasts, Experimental Cell Research, 217, 2, 205-216, 1995.
BATTAINI F., ELKABES S., BERGAMASCHI S., LADISA V., LUCCHI L., DEGRAAN P.N.E., SCHUURMAN T., WETSEL W.C., TRABUCCHI M. GOVONI S. : Protein kinase C activity, translocation, and conventional isoforms in aging rat brain, Neurobiology of Aging, 16, 2, 137-14
BESTILNY L.J., BROWN C.B., MIURA Y., ROBERTSON L.D. RIABOWOL K.T. : Selective inhibition of telomerase activity during terminal differentiation of immortal cell lines, Cancer Research, 56, 16, 3796-3802, 1996.
BOND J., HAUGHTON M., BLAYDES J., GIRE V., WYNFORDTHOMAS D. WYLLIE F. : Evidence that transcriptional activation by p53 plays a direct role in the induction of cellular senescence, Oncogene, 13, 10, 2097-2104, 1996.
CAPUTI M., BARALLE F.E. MELO C.A. : Analysis of the linkage between fibronectin alternative spliced sites during ageing in rat tissues, Biochimica et Biophysica Acta - Gene Structure and Expression, 1263, 1, 53-59, 1995.
CASTILLOROMERO J.L., ACUNACASTROVIEJO D., ESCAMES G. VIVES F. : Age-related changes of neuronal responsiveness to melatonin in the striatum of sham-operated and pinealectomized rats, Journal of Pineal Research, 19, 2, 79-86, 1995.
CERBAI E., GUERRA L., VARANI K., BARBIERI M., BOREA P.A. MUGELLI A. : beta-adrenoceptor subtypes in young and old rat ventricular myocytes: A combined patch-clamp and binding study, British Journal of Pharmacology, 116, 2, 1835-1842, 1995.
CHEN H.F., CAMPISI J. PADMANABHAN R. : SV40 large T antigen transactivates the human cdc2 promoter by inducing a CCAAT box binding factor, Journal of Biological Chemistry, 271, 24, 13959-13967, 1996.
CHENG X.B., CHEONG N., WANG Y. ILIAKIS G. : Ionizing radiation-induced phosphorylation of RPA p34 is deficient in ataxia telangiectasia and reduced in aged normal fibroblasts, Radiotherapy and Oncology, 39, 1, 43-52, 1996.
CHIN J.H., OKAZAKI M., FRAZIER J.S., HU Z.W. HOFFMAN B.B. : Impaired cAMP-mediated gene expression and decreased cAMP response element binding protein in senescent cells, American Journal of Physiology - Cell Physiology, 40, 1, C362-C371, 1996.
CHIN J.H., OKAZAKI M., HU Z.W., MILLER J.W. HOFFMAN B.B. : Activation of heat shock protein (hsp)70 and proto-oncogene expression by alpha(1) adrenergic agonists in rat aorta with age, Journal of Clinical Investigation, 97, 10, 2316-2323, 1996.
CHREST F.J., BUCHHOLZ M.A., KIM Y.H., KWON T.K. NORDIN A.A. : Anti-CD3-induced apoptosis in T-cells from young and old mice, Cytometry, 20, 1, 33-42, 1995.
CLARK J.T. : Sexual function in altered physiological states: Comparison of effects of hypertension, diabetes, hyperprolactinemia, and others to ''normal'' aging in male rats, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 19, 2, 279-302, 1995.
COIRO V., VOLPI R., DAVOLI C., CAFFARRI G. CHIODERA P. : Influence of age on the GH response to sumatriptan administration in man, Journal of Neural Transmission - General Section, 101, 1-3, 195-200, 1995.
CORTOPASSI G. WANG E. : Modelling the effects of age-related mtDNA mutation accumulation; Complex I deficiency, superoxide and cell death, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease, 1271, 1, 171-176, 1995.
DEBOLAND A.R., FACCHINETTI M.M., BALOGH G., MASSHEIMER V. BOLAND R.L. : Age-associated decrease in inositol 1,4,5-trisphosphate and diacylglycerol generation by 1,25(OH)(2)-vitamin D-3 in rat intestine, Cellular Signalling, 8, 3, 153-157, 1996.
DERVENTZI A., RATTAN S.I.S. GONOS E.S. : Molecular links between cellular mortality and immortality- Review, Anticancer Research, 16, 5A, 2901-2910, 1996.
DRANSFIELD I., STOCKS S.C. HASLETT C. : Regulation of cell adhesion molecule expression and function associated with neutrophil apoptosis, Blood, 85, 11, 3264-3273, 1995.
FERIOLI M.E., SESSA A., TUNICI P., PINOTTI O. PERIN A. : Aging and polyamine acetylation in rat kidney, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease, 1317, 1, 15-18, 1996.
FISCHER B., SCHMOLL H., RIEDERER P., BAUER J., PLATT D. POPAWAGNER A. : Complement C1q and C3 mRNA expression in the frontal cortex of Alzheimer's patients, Journal of Molecular Medicine - Jmm, 73, 9, 465-471, 1995.
FULOP T., LEBLANC C., LACOMBE G. DUPUIS G. : Cellular distribution of protein kinase C isozymes in CD3-mediated stimulation of human T lymphocytes with aging, FEBS Letters, 375, 1-2, 69-74, 1995.
GAIA G., COMINI L., PASINI E., TOMELLERI G., AGNOLETTI L. FERRARI R. : Heat shock protein 72 in cardiac and skeletal muscles during hypertension, Molecular and Cellular Biochemistry, 146, 1, 1-6, 1995.
GAVAZZI I., BOYLE K.S., EDGAR D. COWEN T. : Reduced laminin immunoreactivity in the blood vessel wall of ageing rats correlates with reduced innervation in vivo and following transplantation, Cell and Tissue Research, 281, 1, 23-32, 1995.
GLOBERSON A. : T lymphocytes and aging, International Archives of Allergy and Immunology, 107, 4, 491-497, 1995.
GONOS E.S. SPANDIDOS D.A. : The role of cdc2, cdc25 and cyclin A genes in the maintenance of immortalization and growth arrest in a rat embryonic fibroblast conditional cell line, Cell Biology International, 20, 3, 159-167, 1996.
GORDON I., WEIZMAN R., ROSENNE E. REHAVI M. : Developmental and age-related alterations in rat brain presynaptic dopaminergic mechanisms, Developmental Brain Research, 85, 2, 225-228, 1995.
GRAMMAS P., MOORE P., BOTCHLET T., HANSONPAINTON O., COOPER D.R., BALL M.J. ROHER A. : Cerebral microvessels in Alzheimer's have reduced protein kinase C activity, Neurobiology of Aging, 16, 4, 563-569, 1995.
HEYDARI A.R., TAKAHASHI R., GUTSMANN A., YOU S. RICHARDSON A. : Hsp70 and aging, Experientia, 50, 11-12, 1092-1098, 1994.
HEYDARI A.R., YOU S.H., TAKAHASHI R., GUTSMANN A., SARGE K.D. RICHARDSON A. : Effect of caloric restriction on the expression of heat shock protein 70 and the activation of heat shock transcription factor 1, Developmental Genetics, 18, 2, 114-124, 1996.
HIYAMA K., HIYAMA E., ISHIOKA S., YAMAKIDO M., INAI K., GAZDAR A.F., PIATYSZEK M.A. SHAY J.W. : Telomerase activity in small-cell and non-small-cell lung cancers, Journal of the National Cancer Institute, 87, 12, 895-902, 1995.
HORN S., BASHAN N., PELEG N. GOPAS J. : Membrane glycoprotein modifications of G6PD deficient red blood cells, European Journal of Clinical Investigation, 25, 1, 32-38, 1995.
IGWE O.J. FILLA M.B. : Regulation of phosphatidylinositide transduction system in the rat spinal cord during aging, Neuroscience, 69, 4, 1239-1251, 1995.
IZUMI Y. ZORUMSKI C.F. : Developmental changes in long-term potentiation in CA1 of rat hippocampal slices, Synapse, 20, 1, 19-23, 1995.
JONHAGEN M.E., HOFFER B. LUTHMAN J. : Alterations in alpha-adrenoceptors in aging intraocular hippocampal grafts, Neurobiology of Aging, 16, 4, 633-638, 1995.
JOSEPH J.A., ALGERI S., DECESARE A., COMUZIO M., ERAT S., KELLY J., CAGNOTTO A. MENNINI T. : A reduced calorie-high fiber diet retards age-associated decreases in muscarinic receptor sensitivity, Neurobiology of Aging, 16, 4, 607-612, 1995.
JOSEPH J.A., VILLALOBOSMOLINA R., YAMAGAMI K., ROTH G.S. KELLY J. : Age-specific alterations in muscarinic stimulation of K+-evoked dopamine release from striatal slices by cholesterol and S-adenosyl-L-methionine, Brain Research, 673, 2, 185-193, 1995.
KAWANISHI H. FUJIOKA H. : Heat shock cellular stress on aged gut-associated lymphocytes; mRNA expression of inducible heat shock protein gene and protooncogenes, Developmental and Comparative Immunology, 18, 2, 165-177, 1994.
KEOGH B.P., TRESINI M., CRISTOFALO V.J. ALLEN R.G. : Effects of cellular aging on the induction of c-fos by antioxidant treatments, Mechanisms of Ageing and Development, 86, 3, 151-160, 1996.
KIM J.D., MCCARTER R.J.M. YU B.P. : Influence of age, exercise, and dietary restriction on oxidative stress in rats, Aging - Clinical and Experimental Research, 8, 2, 123-129, 1996.
KRAINEV A.G., FERRINGTON D.A., WILLIAMS T.D., SQUIER T.C. BIGELOW D.J. : Adaptive changes in lipid composition of skeletal sarcoplasmic reticulum membranes associated with aging, Biochimica et Biophysica Acta - Biomembranes, 1235, 2, 406-418, 1995.
KREGEL K.C., MOSELEY P.L., SKIDMORE R., GUTIERREZ J.A. GUERRIERO V. : HSP70 accumulation in tissues of heat-stressed rats is blunted with advancing age, Journal of Applied Physiology, 79, 5, 1673-1678, 1995.
KUMAZAKI T. MITSUI Y. : Alterations in transcription factor-binding activities to fibronectin promoter during aging of vascular endothelial cells, Mechanisms of Ageing and Development, 88, 1-2, 111-124, 1996.
LEE X.H., SI S.P., TSOU H.C. PEACOCKE M. : Cellular aging and transformation suppression: A role for retinoic acid receptor beta 2, Experimental Cell Research, 218, 1, 296-304, 1995.
LI X.H., GREENWOOD A.F., POWERS R. JOPE R.S. : Effects of postmortem interval, age, and Alzheimer's disease on G-proteins in human brain, Neurobiology of Aging, 17, 1, 115-122, 1996.
LITHGOW G.J., WHITE T.M., MELOV S. JOHNSON T.E. : Thermotolerance and extended life-span conferred by single-gene mutations and induced by thermal stress, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 92, 16, 7540-7544,
LOPEZ G.H., DEBOSCHERO M.G.I., CASTAGNET P.I. GIUSTO N.M. : Age-associated changes in the content and fatty acid composition of brain glycerophospholipids, Comparative Biochemistry and Physiology B - Biochemistry & Molecular Biology, 112, 2, 331-343, 1995
LUCE M.C., SCHYBERG J.P. BUNN C.L. : Metallothionein expression and stress responses in aging human diploid fibroblasts, Experimental Gerontology, 28, 17-38, 1993.
MANDAVILLI B.S. RAO K.S. : Accumulation of DNA damage in aging neurons occurs through a mechanism other than apoptosis, Journal of Neurochemistry, 67, 4, 1559-1565, 1996.
MARZABADI M.R. LOVAAS E. : Spermine prevent iron accumulation and depress lipofuscin accumulation in cultured myocardial cells, Free Radical Biology and Medicine, 21, 3, 375-381, 1996.
MEANEY M.J., ODONNELL D., ROWE W., TANNENBAUM B., STEVERMAN A., WALKER M., NAIR N.P.V. LUPIEN S. : Individual differences in hypothalamic-pituitary-adrenal activity in later life and hippocampal aging, Experimental Gerontology, 30, 3-4, 229-251, 1995.
MECOCCI P., CHERUBINI A., BEAL M.F., CECCHETTI R., CHIONNE F., POLIDORI M.C., ROMANO G. SENIN U. : Altered mitochondrial membrane fluidity in AD brain, Neuroscience Letters, 207, 2, 129-132, 1996.
MELIS M.R., MAURI A. ARGIOLAS A. : Opposite changes in the content of oxytocin- and vasopressin-like immunoreactive peptides in the rat thymus during aging, Regulatory Peptides, 59, 3, 335-340, 1995.
MIYAISHI O., ITO Y., KOZAKI K., SATO T., TAKECHI H., NAGATA K. SAGA S. : Age-related attenuation of HSP47 heat response in fibroblasts, Mechanisms of Ageing and Development, 77, 3, 213-226, 1995.
MIYAISHI O., KOZAKI K., SAGA S., SATO T. HASHIZUME Y. : Age-related alteration of proline hydroxylase and collagen-binding heat shock protein (HSP47) expression in human fibroblasts, Mechanisms of Ageing and Development, 85, 1, 25-36, 1995.
MORIYAMA N., KURIMOTO S., INAGAKI O., TAKANASHI M., HAMADA K. KAWABE K. : Renal aging change of alpha(1)-adrenoceptor in Wistar rats, General Pharmacology, 26, 2, 347-351, 1995.
MOUNTZ J.D., ZHOU T., WU J., WANG W., SU X. CHENG J. : Regulation of apoptosis in immune cells, Journal of Clinical Immunology, 15, 1, 1-16, 1995.
MYDLARSKI M.B., LIBERMAN A. SCHIPPER H.M. : Estrogen induction of glial heat shock proteins: Implications for hypothalamic aging, Neurobiology of Aging, 16, 6, 977-981, 1995.
NARANG N. : In situ determination of M(1) and M(2) muscarinic receptor binding sites and mRNAs in young and old rat brains, Mechanisms of Ageing and Development, 78, 3, 221-239, 1995.
NARANG N. CREWS F.T. : Age does not alter protein kinase C isozymes mRNA expression in rat brain, Neurochemical Research, 20, 10, 1119-1126, 1995.
NARANG N., JOSEPH J.A., AYYAGARI P.V., GERBER M. CREWS F.T. : Age-related loss of cholinergic-muscarinic coupling to PLC: Comparison with changes in brain regional PLC subtypes mRNA distribution, Brain Research, 708, 1-2, 143-152, 1996.
NIEDZWIECKI A., REVEILLAUD I. FLEMING J.E. : Changes in superoxide dismutase and catalase in aging heat-shocked drosophila, Free Radical Research Communications, 17, 355-367, 1992.
NITTA Y., ABE K., AOKI M., OHNO I. ISOYAMA S. : Diminished heat shock protein 70 mRNA induction in aged rat hearts after ischemia, American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, 36, 5, H1795-H1803, 1994.
NOBLE J.R., ROGAN E.M., NEUMANN A.A., MACLEAN K., BRYAN T.M. REDDEL R.R. : Association of extended in vitro proliferative potential with loss of p16(INK4) expression, Oncogene, 13, 6, 1259-1268, 1996.
NORSGAARD H., CLARK B.F.C. RATTAN S.I.S. : Distinction between differentiation and senescence and the absence of increased apoptosis in human keratinocytes undergoing cellular aging in vitro, Experimental Gerontology, 31, 5, 563-570, 1996.
OAKNINBENDAHAN S., ANIS Y., NIR I. ZISAPEL N. : Effects of long-term administration of melatonin and a putative antagonist on the ageing rat, Neuroreport, 6, 5, 785-788, 1995.
OZER H.L., BANGA S.S., DASGUPTA T., HOUGHTON J.M., HUBBARD K., JHA K.K., KIM S.H., LENAHAN M., PANG Z., PARDINAS J.R. PATSALIS P.C. : SV40-mediated immortalization of human fibroblasts, Experimental Gerontology, 31, 1-2, 303-310, 1996.
PAHLAVANI M.A., HARRIS M.D., MOORE S.A. RICHARDSON A. : Expression of heat shock protein 70 in rat spleen lymphocytes is affected by age but not by food restriction, Journal of Nutrition, 126, 9, 2069-2075, 1996.
PAPPOLLA M.A., SOS M., OMAR R.A. SAMBAMURTI K. : The heat shock oxidative stress connection - Relevance to Alzheimer disease, Molecular and Chemical Neuropathology, 28, 1-3, 21-34, 1996.
PARDUE S., GROSHAN K., RAESE J.D. MORRISONBOGORAD M. : Hsp70 messenger rna induction is reduced in neurons of aged rat hippocampus after thermal stress, Neurobiology of Aging, 13, 661-672, 1992.
PASCALE A., FORTINO I., GOVONI S., TRABUCCHI M., WETSEL W.C. BATTAINI F. : Functional impairment in protein kinase C by RACK1 (receptor for activated C kinase 1) deficiency in aged rat brain cortex, Journal of Neurochemistry, 67, 6, 2471-2477, 1996.
PICCININI G., MINETTI G., BALDUINI C. BROVELLI A. : Oxidation state of glutathione and membrane proteins in human red cells of different age, Mechanisms of Ageing and Development, 78, 1, 15-26, 1995.
PROVINCIALI M., DISTEFANO G., BULIAN D., TIBALDI A. FABRIS N. : Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice, Mechanisms of Ageing and Development, 90, 1, 1-19, 1996.
RATTAN, CLARK S.I.S.;. BFC : Intracellular protein synthesis, modifications and aging, Biochemical Society Transactions, 24, 4, 1043-1049, 1996.
REA I.M., STEWART M., CAMPBELL P., ALEXANDER H.D., CROCKARD A.D. MORRIS T.C.M. : Changes in lymphocyte subsets, interleukin 2, and soluble interleukin 2 receptor in old and very old age, Gerontology, 42, 2, 69-78, 1996.
REITER R.J. : The pineal gland and melatonin in relation to aging: A summary of the theories and of the data, Experimental Gerontology, 30, 3-4, 199-212, 1995.
RELAN N.K., FLIGIEL S.E.G., DUTTA S., TUREAUD J., CHAUHAN D.P. MAJUMDAR A.P.N. : Induction of EGF-receptor tyrosine kinase during early reparative phase of gastric mucosa and effects of aging, Laboratory Investigation, 73, 5, 717-726, 1995.
ROGUE P.J., RITZ M.F. MALVIYA A.N. : Impaired Gene Transcription and Nuclear Protein Kinase-C Activation in the Brain and Liver of Aged Rats, FEBS Letters, 334, 3, 351-354, 1993.
ROMANO F.D. DOBSON J.G. : Adenosine attenuation of isoproterenol-stimulated adenylyl cyclase activity is enhanced with aging in the adult heart, Life Sciences, 58, 6, 493-502, 1996.
ROY M., KIREMIDJIANSCHUMACHER L., WISHE H.I., COHEN M.W. STOTZKY G. : Supplementation with selenium restores age-related decline in immune cell function, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 209, 4, 369-375, 1995.
SAURAT J.H. : Retinoids and ageing, Hormone Research, 43, 1-3, 89-92, 1995.
SCHIPPER H.M. CISSE S. : Mitochondrial constituents of corpora amylacea and autofluorescent astrocytic inclusions in senescent human brain, Glia, 14, 1, 55-64, 1995.
SCHMUCKER D.L., HEYWORTH M.F., OWEN R.L. DANIELS C.K. : Impact of aging on gastrointestinal mucosal immunity, Digestive Diseases and Sciences, 41, 6, 1183-1193, 1996.
SMITH T.D., GALLAGHER M. LESLIE F.M. : Cholinergic binding sites in rat brain: Analysis by age and cognitive status, Neurobiology of Aging, 16, 2, 161-173, 1995.
TAGLIALATELA G., GEGG M., PEREZPOLO J.R., WILLIAMS L.R. ROSE G.M. : Evidence for DNA fragmentation in the CNS of aged Fischer-344 rats, Neuroreport, 7, 5, 977-980, 1996.
TARIOT P.N., PATEL S.V., COX C. HENDERSON R.E. : Age-related decline in central cholinergic function demonstrated with scopolamine, Psychopharmacology, 125, 1, 50-56, 1996.
TEHRANI M.H.J., TATE C.A. ALDAHAN M.I. : Age-related levels of GABA/benzodiazepine binding sites in cerebrum of F-344 rats: Effects of exercise, Neurobiology of Aging, 16, 2, 199-204, 1995.
TOHGI H., UTSUGISAWA K., YOSHIMURA M., YAMAGATA M. NAGANE Y. : Heat-shock cognate 70 messenger RNA expression in postmortem human hippocampus: Regional differences and age-related changes, Neuroscience Letters, 196, 1-2, 89-92, 1995.
TORRES J.M., NAVES F.J., ESTEBAN I., DELVALLE M.E. VEGA J.A. : Neurotrophin receptor proteins immunoreactivity in the rat cerebellar cortex as a function of age, Mechanisms of Ageing and Development, 83, 1, 1-9, 1995.
TRIEB K., RANSMAYR G., SGONC R., LASSMANN H. GRUBECKLOEBENSTEIN B. : APP peptides stimulate lymphocyte proliferation in normals, but not in patients with Alzheimer's disease, Neurobiology of Aging, 17, 4, 541-547, 1996.
UNDIE A.S., WANG H.Y. FRIEDMAN E. : Decreased phospholipase C-beta immunoreactivity, phosphoinositide metabolism, and protein kinase C activation in senescent F-344 rat brain, Neurobiology of Aging, 16, 1, 19-28, 1995.
VAZIRI H. BENCHIMOL S. : From telomere loss to p53 induction and activation of a DNA-damage pathway at senescence: The telomere loss DNA damage model of cell aging, Experimental Gerontology, 31, 1-2, 295-301, 1996.
WACHSMAN J.T. : The beneficial effects of dietary restriction: Reduced oxidative damage and enhanced apoptosis, Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 350, 1, 25-34, 1996.
WARNER H.R., FERNANDES G. WANG E. : A unifying hypothesis to explain the retardation of aging and tumorigenesis by caloric restriction, Journals of Gerontology Series A - Biological Sciences and Medical Sciences, 50, 3, B107-B109, 1995.
WHEATON, ATADJA K.;., RIABOWOL P.;. K : Regulation of transcription factor activity during cellular aging, Biochemistry and Cell Biology - Biochimie et Biologie Cellulaire, 74, 4, 523-534, 1996.
WONG H. RIABOWOL K. : Differential CDK-inhibitor gene expression in aging human diploid fibroblasts, Experimental Gerontology, 31, 1-2, 311-325, 1996.
WRIGHT W.E., BRASISKYTE D., PIATYSZEK M.A. SHAY J.W. : Experimental elongation of telomeres extends the lifespan of immortal x normal cell hybrids, EMBO Journal, 15, 7, 1734-1741, 1996.
XU X.W. SONNTAG W.E. : Growth hormone-induced nuclear translocation of Stat-3 decreases with age: Modulation by caloric restriction, American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 34, 5, E903-E909, 1996.
YAN Y., OUELLETTE M.M., SHAY J.W. WRIGHT W.E. : Age-dependent alterations of c-fos and growth regulation in human fibroblasts expressing the HPV16 E6 protein, Molecular Biology of the Cell, 7, 6, 975-983, 1996.
YU B.P. : Aging and oxidative stress: Modulation by dietary restriction, Free Radical Biology and Medicine, 21, 5, 651-668, 1996.

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