Professeur Daniel BALAS
Groupe de Recherches sur la Trophicite et la Biologie
du Vieillissement (GRTV)
Institut de Gerontologie des Alpes Maritimes(IGAM)
Actualisation mars 1998
PROPRIETES
FONDAMENTALES DU COUPLAGE LIGAND / RECEPTEUR
RAPPELS ELEMENTAIRES SUR LA CINETIQUE DE LIAISON
BI-COUCHE ET FONCTIONNALITE DES PROTEINES DE MEMBRANE VIEILLISSEMENT MEMBRANAIRE
MECANISMES BIOCHIMIQUES
FLUIDITE MEMBRANAIRE ET VIEILLISSEMENT
UNE PREUVE A CONTRARIO : LA RESTRICTION CALORIQUE
INSUFFISANCE DE TRAVAUX FONDAMENTAUX
LES DIFFERENTES ETAPES IMPLIQUEES DANS LE STIMULUS COUPLING
EXEMPLE DES RECEPTEURS A LA DOPAMINE
RECEPTEURS ADRENERGIQUES
RECEPTEURS MUSCARINIQUES
P.K.C.
O.D.C.
PHOSPHOINOSITIDES
CALCIUM
BOMBESINE ET TROPHICITE DU PANCREAS
VICIATION DU STIMULUS COUPLING
PROPRIETES
FONDAMENTALES DU COUPLAGE LIGAND / RECEPTEUR
LA LIAISON EST :Saturable
Réversible
Spécifique
RAPPELS
ELEMENTAIRES SUR LA CINETIQUE DE LIAISON :
1 - RECONNAISSANCE STEREOSPECIFIQUE,
obéissant à la loi d’action de Masse
II - UNE MEILLEURE REPRESENTATION : LE
“ SCATCHARD PLOT”
III - DES CAS PARTICULIERS : LES SCATCHARDS CURVILINEAIRES
3 EXPLICATIONS PRINCIPALES POSSIBLES :
A - Coopérativité négative :
La liaison avec le récepteur provoque une diminution d’affinité
des autres récepteurs pour le Ligand;
ex : le cas de l’insuline
B : Hétérogénéité des récepteurs :
Plusieurs classes de récepteurs à affinité différente
C : “Down Régulation” :
principalement due au cyclage membranaire et
à l’internalisation des récepteurs.
IV : DE FACON PLUS GENERALE, la MODULATION
DU SIGNAL PEUT S’EXERCER A PLUSIEURS NIVEAUX :
1 - Variabilité numérique des récepteurs (accessibilité et/ou synthèse)
2 - Variabilité de l’affinité des sites de liaison
3 - Variabilité du nombre des unités catalytiques
4 - Variabilité du nombre des unités régulatrices (G protéines, phospholipase C, etc)
5 - Variabilité de l’activité des messagers intracellulaires
6 - Variabilité activités kinasiques
7 - Variabilité de la cascade oncogénique
8 - modulation des complexes ligand-recepteur et cyclages membranaires
A ce jour, l’analyse de la littérature semble
privilégier les points 1, 2 et 7 au cours du vieillissement.
Mais il est fort probable que cette notion tienne à
l’insuffisance des travaux dans le domaine. Plus
récemment le point 8 représente une voie
prométeuse de recherche
BI-COUCHE ET FONCTIONNALITE DES
PROTEINES DE MEMBRANE :
la fluidité de la membrane influence la fonctionnalité
des protéines intra membranaires...
L’activité des enzymes, l’affinité des
récepteurs, etc sont sensibles à la composition en
phospholipides de chaque feuillet, à la nature poly
insaturée des PL, à la concentration en
Cholestérol, etc
La composition différentielle entre les deux feuillets de la
bi-couche joue beaucoup sur les activités
un exemple classique et déja ancien : la variation de
composition membranaire chez les animaux semi-hibernants
cf :
Gordon et coll, J. Biol. Chem, 255 (10), 1980
Houslay et coll, Biochem J., 190, 1981
Mais des travaux récents montrent bien l’impact de la
diminution de fluidité membranaire au cours du vieillissement
sur la fonctionnalité des proteines de membranes :
Scheuer et all, Pharm. Bioch.Behavior, 50(1), 65-70, 1995 : avec l’age, corrélation chez la souris entre
- diminution de la fluidité membranaire,
- diminution des récepteurs au N-meth-Aspartate
- et diminution des performances à l’apprentissage.
RETOUR
Voir, pour les détails, l'(exposé sur les radicaux libres. Pour mémoire :
FLUIDITE MEMBRANAIRE ET VIEILLISSEMENT
:
Un illustration typique, en représentation d'ArrhéniusBrasitus et coll, BBA, 778, 1984
Terracina et coll, Mol Cell Biochem, 115, 1992
Métabolisme différentiel des Acides Gras en Fonction de l’âge dans le cerveau de Rat
Alvarez et coll, Mech. Ageing Develop., 71, 1993Rats de 3 à 24 mois
Augmentation du Cholestérol avec âge et diminution relative des PL ==> augmentation rapport Chol/PL
Augmentation de Phosphatidyl Serine, Cardiolipine. Diminution des Phosphatidyl Choline et Phosphatidyl Inositol
Diminution de la concentration en acide arachidonique (-50%). Augmentation corrélative ac.oléique, linoleique
UNE PREUVE A CONTRARIO : LA RESTRICTION CALORIQUE
* Yu et coll, Mech. Ageing Develop, 71, 1993
La restriction calorique : diminue la lipoperoxydation
restaure la fluidité membranaire
* Levin et coll, Science, 214, 1981
CEPENDANT, INSUFFISANCE DE TRAVAUX FONDAMENTAUX EN BIOLOGIE CELLULAIRE DU VIEILLISSEMENT
Dans le domaine du vieillissement membranaire, de l’interaction entre les récepteurs et leur couplage trans-cellulaire, les études sont peu nombreuses.
Pour exemple, l’étude de Friedlander et al (BBA, 1022, 1990) est simple et probante pour démontrer les interactions entre la bicouche et la fonction des protéines de membrane.Ce type d’expérimentation mériterait d’être repris et appliqué au vieillissement...
D’autres exemples :
Battaini et al, Neurobiol of aging, 16(2), 137-148, 1995
chez le rat âgé : deficit de translocation membranaire de la PKC
LES
DIFFERENTES ETAPES IMPLIQUEES DANS LE STIMULUS
COUPLING :
Pour info, voir des ouvrages généraux sur les différentes voies de régulation intracellulaire des facteurs de signalisation ; au minimum “La cellule” de B.Alberts, Flammarion. >>> Voies cyclasiques, Voies des phosphoinositides, tyrosine Kinase, MAPkinase, etc...
Consulter également mon cours sur les bases moléculaires du développement où ce domaine est largement abordé
EXEMPLE DES RECEPTEURS A LA DOPAMINE
* Rats âgés May et coll, Brain Res., 604, 1993.
Affinité :R.D1 : - 53% (hte affinité)
R.D2 : KteCapacité :
R.D2 : - 30%
Adénylate cyclase et production AMPc : - 57%
* Cependant, le déficit n’est pas uniquement lié à l’activité membranaire :mRNA (R.D2) : - 50% Mesco et col, Mol. Brain. Res., 17, 1993
* Isoformes du recepteur D2 à Dopamine Merchant et coll, Neurosci., 154, 1993épissage alternatif : formes longue et courte de R.D2
avec le vieillissement : disparition des formes longues par dérégulation du mécanisme d’épissage
* Les variations numériques des R. à Dopamine ne sont pas dues à la perte neuronale progressive. Schiffman et coll, Neurosci. Lett, 158, 1993Par comparaison avec d’autres types de récepteurs, pour au moins 20%, la désensibilisation est réellement due au déficit cellulaire
(from
Mesco et all, 1993)
RECEPTEURS ADRENERGIQUES :
Insel et col, Exp Geront, 28, 1993 (revue générale)
La nature même des récepteurs adrénergiques (n=9 !)
et des G protéines associées (au moins 16 a, 4b et 4 g différentes),
font de ces récepteurs des cibles privilégiées
au cours du vieillissement membranaire .
Effectivement,
Les études avec les différents agonistes démontrent :
- une désensitisation fréquente
- une diminution du couplage Récepteur / G Proteines
- une diminution de la Capacité en récepteurs
(From Ikesu et coll, FEBS, 311(1), 1993)
RECEPTEURS MUSCARINIQUES :
Wang et coll, Neurosci., 145, 1992
Anson et all, Brain Res., 598, 1992
Willskorp et all, Am. J. Physiol., 265, 1993
Smith et al, Neuro biol of aging, 16(2), 161-173, 1995
Diminution des R.M2 dans l’hypothalamus
Déficit de couplage Récep / G prot. et diminution +++ des sites à haute affinité en relation avec le déficit de couplage (poumon)
L’ensemble des données précédente, et de nombreux autres exemples, démontrent qu’avec l’age, on assiste fréquemment :- à une diminution de la capacité réceptosomale
- à des pertes fréquentes d’affinité
Ces viciations sont,plus le fait des modications des interactions lipo-proteiques au sein du domaine hydrophobe de la membrane ,que celui de modifications métaboliques ou des biosynthèses des constituants membranaires
Qu’en
est il de la modulation intracellulaire au dela de l’interaction
Ligand / Récepteur ?
P.K.C.Whisler et coll, Mech Ageing Develop, 71, 1993
Homme, Lympho B activés : Diminution +++ de l’activation (translocation membrane/cytosol ) de la PKC chez sujets âgés.
Alors que l’activité Tyrosine kinase est bien conservée
Battaini et al, Neurobiol of aging, 16(2), 137-148, 1995Chez le rat âgé : deficit de translocation membranaire de la PKC
O.D.C. Yoshinoga et coll, Exp. Geront, 28(6), 1993
Rats Fisher, 4 / 27 mois, Intestin proximal
Nourris ad libitum : ODC et taux de polyamines augmentés chez le rat âgé
Mis à jeun : Diminution polyamines -10 à - 40% avec diminution ODC -75% chez le rat âgé
Réalimentation 24 h : ODC x20 chez rat jeune, ODC x8 chez rat âgé et pas ou peu de variation polyamines
REMARQUES COMPLEMENTAIRES :
Role éventuel des mécanismes de protéolyse pour expliquer l’atrophie intestinale au cours des états de jeûne et de dénutrition. :- Mécanisme à ubiquitine ? ==> Hubbard et Carne : Differential feeding-related regulation, BBA 1994
- Mobilisation du Calcium et Calpaïne ?
RETOUR PHOSPHOINOSITIDES :
Daspta et coll, Neuro Psy Pharmac, 7, 1992
Kurian P, Neuro biol and Aging, 13, 1992
Undie et coll, Neuro biol and Aging, 13, 1992
Rat Fisher > 24 mois :Diminution (-40 à - 60%) des phosphoinositides
Diminution des taux de IP3 (- 50 à - 60 %) et de IP4 (-40%) apres stimulation
CALCIUM : Ishizuka et coll, Am. J. Physiol, 264, 1993
Rat : Contraction vésicule Biliaire
Chez Rat jeune : corrélation + entre concentrations en CCK-8 et contraction de la vesicule ou concentration en [Ca++] cyto
La réponse adaptative et la corrélation diminuent +++ chez Rat âgé
Par contre la réponse directe contractile au Ca++ (utilisation des ionophores) reste bonne, même chez le Rat âgé====> dans le déficit de réponse contractile avec l’âge, c’est la mobilisation du Ca++ qui est modifiée plutot que le mécanisme de contraction proprement dit
RETOUR
Dubick et coll, Exp Gérontol., 28, 1993
Perfusion 14j 300ng/Kg/h
L’augmentation du mRNA du trypsinogène et de l’activité trypsique dans les acinis ne se produit que chez le rat jeune
L’action trophique chez le rat jeune s’accompagne d’une augmentation de l’activité gluthation peroxydase
====> La réponse trophique du Pancréas diminue avec l’âge
RETOUR
VICIATION DU STIMULUS COUPLING ET EXPRESSION DES ONCOGENES RELATIONS AVEC LE CANCER
Les exemples pourraient être multipliés...
ex : gène du Rétinoblastome et les mécanismes de régulation en amont
Pour mieux comprendre les relations entre cascade oncogénique, vieillissement, cancer et Nutrition au regard des facteurs de signalisation ===> consulter le document annexe fourni sur la disquette (Aging/cancer)
Exemple d’un peptide régulateur
assurant un lien privilégié entre,
PHYSIOLOGIE / PATHOLOGIE D’ORGANES et TROUBLES DU COMPORTEMENT.
Mais aussi entre,
DENUTRITION et VIEILLISSEMENT
Car,
- PLURALITE DES FORMES MOLECULAIRES
- DIVERSITE DES INTERACTIONS LIGANDS - RECEPTEURS
- REPARTITION PLURIFOCALE
- INTERACTIONS FONCTIONNELLES MULTIPLES
- ACTIONS DIFFERENTES :
COURT TERME
(sécrétion, contrsction, neuromeédiation, etc)
LONG TERME
(Action trophique à type de facteur de croissance)
from Poston et all; Mech. Ageing Develop., 46, 1988
Chez le Rat Agé
: Pancréas
perte des récepteurs de hte affinité
diminution numérique des récepteurs
(down régulation +++ apres stimulation)
etc
+ présentation des travaux de l’équipe
Mais la CCK c’est
également :
Une modulation des CAPACITES MNESIQUES
Récepteur A : Pro-mnésiant
Récepteur B : A-mnésiant
(Nagain 91, Bohme 75, Dantzer 87, Powel 91)
Un rôle ANXIOGENE
effet direct par voie intra ventriculaire cérébrale
mais aussi voie périphérique (CCK-4)
(Wank 92)
Des Interactions avec le sytème immunitaire: récepteurs B sur lymphocytes (Lignon-91, Sacerdote-91)
Une modulation de la DOULEUR : Compétition CCK / enképhalines (Murphy 91)
Le contrôle de la SATIETE (Silver 90, Morley 92, Lin 92, Dourish 89)
Schéma Général (schémas ) ....
Mais en fait une régulation plus complexe :
(Flynn-93, Lewin-92, Lin-92, Poescla-93,
Reidelberg-92, Schick-93, Weatherford-93)
- Récepteurs A centraux également impliqués
(Hirosue-93, Figlewicz-92)
- Récepteurs périphériques de faible affinité sont plus impliqués dans le contrôle périphérique de la satiété (Weatherford 93)
- Récepteurs localisés dans la zone coelaique (Cox 1995)
- Des mécanismes extravagaux sont probables (Eberlewang 93)
- La dénutrition tend à limiter le rôle anorexiant de la CCK (Cabanac 95, Stomager 94)
D’autres facteurs controlent la satiété :
La 5-Hydroxytryptamine (sérotonine) (Ebenezer 94)
La bombésine, (Plasmodon 94, Kirkham 94, etc)à la fois par voie centrale nerveuse mais aussi périphérique (relai par la somatostatine)
La somatostatine (Feifel 94, Himick 94, Bado 92)
LES SITUATIONS INFLAMMATOIRES TNF et cytokines (Young 94)Prostaglandines (Wang 93, Mc Hugh 93, etc)
Hormones sexuelles (Geary 95) : Expression differentielle de la CCK et de ses récepteurs en fonction du sexe (Myasaka 95)
Histamine et récepteur H3 (Merali 1995)
NPY et Galanine (stimulent l’appétit) :
LA CCK EST DONC UN DES PEPTIDES REGULATEURS IMPLIQUE DANS LA RELATION
COMPLEXE ENTRE
DENUTRITION / INSUFFISANCE PANCREATIQUE SENILE / ANOREXIE CHEZ LA PERSONNE AGEE
MAIS NOUS NE POUVONS A CE JOUR CERNER (CAUSE OU CONSEQUENCE ?) LA
PREVALENCE DES DIFFERENTS FACTEURS
NEANMOINS LA DENUTRITION (avec l’ augmentation des taux
de CCK sérique),
ET PLUS PARTICULIEREMENT LA DENUTRITION ENDOGENE
(hypercatabolisme, etats infectieux et inflammatoires, etc)
SEMBLE ETRE UN FACTEUR AGGRAVANT ET/OU REVELATEUR DES TROUBLES
DIGESTIFS LIES AU VIEILLISSEMENT
Il faut cependant noter que nos connaissances sur les interelations précitées sont encore insuffisantes. Elle ne peuvent en aucun cas se résumer au rôle de la CCK (rôle des cytokines, d’autres peptides régulateurs, des la biodisponibilité de certains oligoéléments, etc)
Les graphiques suivants fournissent un exemple de complexité, en montrant les interactions Somatostatine/bombesine dans le contrôle de la satiété, par voie centrale et périphérique.
Gilad et coll , J Reprod. Fertil, 46, 1993
Comparaison :Rats WKY : Longévité restreinte et sensibles au stress
Rats BN : Longévité +++, peu sensibles au stress
test : Stress de Contention
Prolactine : Basal : BN<WKY
taux basal diminué avec âge chez BN
Stress : le pic se prolonge avec âge,
beaucoup plus chez WKY
ACTH :Basal : BN<WKY
Stress : pic intense et court chez BN
pic d’amplitude moindre et étalé chez WKY
CORTICOSTERONE :Basal : Taux diminué avec âge chez BN
Stress : pic +++ et et étalé chez WKY
NORADRENALINE : Affaissement des taux chez WKY âgé
EN RESUME,
on pourrait admettre le postulat suivant :
1- De faibles taux basaux des hormones de stress,
2- La Libération des hormones au cours du stress en forte amplitude mais en durée brève,
sont des facteurs + de longévité
Cette hypothèse est probablement intéressante dans le cadre de la physiopathologie comme le montrent certains travaux, et en particulier ceux de Sapolsky et coll :
Exp Gerontol. 18, 55-64, 1983
Brain. Res, 289, 235-240, 1983
Endocr. Rev, 7, 284-301, 1986
De tels travaux peuvent faire invoquer le rôle du stress (avec les situations de “CAP” nociceptifs et successifs, voir exposé Bruno Vellas) sur l’aggravation de l’immunodépression, de la fonte musculaire, de l’ostéoporose, etc... chez la Personne Agée
Un travail récent confirme largement cette hypothèse :
Bodnoff et all, J Neuroscience, 15(1.1), 61-69, 1995taux élevés de glucocorticoides dans le stress chez rat âgé> affaiblissement des fonctions mnésiques spatiales
DESADAPTATION DES SIGNAUX : STRESS ET VIEILLISSEMENT ==> LES MOLECULES CHAPERONS
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