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(Actualisation 2014)


BASES FONDAMENTALES DU VIEILLISSEMENT

De la molécule...
à
...la cellule



PLAN

I- INTRODUCTION
I-1 COURBES DE SURVIES

I-2 COMPLEMENTS À LA COURBE DE LONGÉVITÉ

I-3 BASES CONCEPTUELLES DU VIEILLISSEMENT : POSITION DU PROBLÈME

II PLAIDOYER POUR UNE APPROCHE PHILOSOPHIQUE DU VIEILLISSEMENT

II-1 LE VIEILLISSEMENT, LA SÉNESCENCE ET LA MORT, TERMES ULTIMES DU DÉVELOPPEMENT

II-2 DEFINIR LA LOGIQUE DE LA VIE CELLULAIRE

II-3 LA CONCEPTUALISATION SCIENTIFIQUE DE LA VIE

III - VIEILLISSEMENT CELLULAIRE : LES QUESTIONS

III- 1 QUELLES SONT LES STRUCTURES NECESSAIRES ET SUFFISANTES POUR CRÉER LA VIE CELLULAIRE (et la maintenir) ?

III-2 QUELLES MODIFICATIONS ORGANIQUES CELLULAIRES ?

III-3  QUELS SONT LES FACTEURS DE VICIATION DES STRUCTURES PRE-CITÉES ?

III-4 EXISTE T IL DES THEORIES UNICISTES DU VIEILLISSEMENT ?

IV - VIEILLISSEMENT, CODE GENETIQUE ET SYNTHÈSE PROTÉIQUE

IV-1 LES DIFFERENTS TYPES DE RENOUVELLEMENT CELLULAIRE

IV-2 CELLULES A RENOUVELLEMENT RAPIDE ET THÉORIE DE HAYFLICK

IV-3 MECANISMES GENETIQUES

IV-3-1 Déficits en réparases

IV-3-2 Down syndrome = trisomie 21

IV-3-3 Des gènes du vieillissement ?

IV-3-4 L'hypothèse télomérique

IV-3-5 Vieillissement et Cancer

IV-4 VIEILLISSEMENT, CODE GENETIQUE ET SYNTHÈSE PROTÉIQUE

V - VIEILLISSEMENT ET AUTO-AJUSTEMENTS MOLECULAIRES. VIEILLISSEMENT ET AUTO-REGULATIONS MOLECULAIRES

V-1 VIEILLISSEMENT ET MEMBRANES

V-2 VIEILLISSEMENT MITOCHONDRIAL

VI - THEORIES DU VIEILLISSEMENT

VI-1 HYPOTHESES NUTRITIONNELLES ET PAR CARENCES
VI-1-1 CARENCES EN MICRONUTRIMENTS :
           EN OLIGOELEMENTS (ZINC) ET EN VITAMINES

VI-1-2 RESTRICTION CALORIQUE ET ACCROISSEMENT DE LA LONGEVITE

VI-2 HYPOTHESE DU CUMUL DES ERREURS

VI-2-1 LA GLYCATION

VI-2-2 LES RADICAUX LIBRES

VI-1-2-1 LES MECANISMES CHIMIQUES

VI-1-2-2 PROPRIETES ET RÔLES DES RADICAUX LIBRES

VI-3 HYPOTHESE GENETIQUE

VI-3-1 LA LONGEVITE

VI-3-2 SENESCENCE ET APOPTOSE

VII - THEORIES DU VIEILLISSEMENT : UNE VISION UNICISTE ; LES CONCEPTS RECENTS
        Théorie thermodynamique du vieillissement

VIII - VIEILLISSEMENT CELLULAIRE : CONCLUSIONS & PERSPECTIVES

VIII -1 REALITES, RÈVES et/ou UTOPIES ?

VIII -2 UN PRAGMATISME IMMEDIAT

 



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I- INTRODUCTION :


I-1 COURBES DE SURVIES

En fréquences cumulées

L’exemple de la population américaine :

d’un vieillissement progressif de l’individu (1850)
==> une avance en age aujourd’hui bi-phasique, avec une discrimination évidente :
Longévité + sénescence


LES CONSEQUENCES :

- biologiques
- cliniques
- mais aussi économiques...



I-2 COMPLEMENTS À LA COURBE DE LONGÉVITÉ


Le vieillissement humain n’est pas univoque...

 



Le vieillissement usuel est transitionnel, relié à des situations de “cap”. Les caps correspondent à des évènements agressifs, interprétés (reçus) par la PA comme autant de situations de stress, avec une réponse rapidement désadaptée


Cinq items sont autant de facteurs de risques de Fragilité, puis de perte d’autonomie des Personnes Âgées.

 


Ces 5 risques permettent souvent de dépister tous les autres et de reconnaitre un grand nombre de situations de fragilité.
Mais à eux-seuls ils ne constituent pas le cœur de la compréhension de la fragilité.
On doit les considérer comme des items nécessaires, mais en aucun cas suffisants, pour évaluer un statut individuel de fragilité.

Voir aussi :





I-3 BASES CONCEPTUELLES DU VIEILLISSEMENT : POSITION DU PROBLÈME


HYPOTHÈSE : les dérégulations d’une logique de la vie cellulaire peuvent conduire à la sénescence et à la mort des cellules (ou inversement à leur immortalité, c.a.d. au cancer)

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II PLAIDOYER POUR UNE APPROCHE PHILOSOPHIQUE DU VIEILLISSEMENT

II-1 LE VIEILLISSEMENT, LA SÉNESCENCE ET LA MORT, TERMES ULTIMES DU DÉVELOPPEMENT : ils doivent s’interpréter dans un continuum de logique de vie, dont nous sommes loin de detenir le sesame universel.


Les travaux de la seconde moitié du 20e siècle, et les connaissances fournies par la biologie moléculaire nous ont fait réellement découvrir les fondements de la biologie. Nous commençons désormais à percevoir les racines et le support d’une logique de vie.
Paradoxalement les mécanismes aboutissant à la mort et à la senescence, en d’autre terme les facteurs de vieillissement, sont moins bien connus. Les études fondamentales dans ce domaine sont beaucoup plus récentes. En outre, le mystère de la longévité, variable d’une espèce à l’autre, variable d’un individu à un autre, est encore entier.

Pourtant, et de facto, on ne peut concevoir le vieillissement que dans la continuité de la vie.
En d’autres termes, il est clair qu’on ne peut correctement appréhender le vieillissement qu’en ayant une bonne connaissance de la logique du vivant. En ce sens il faut donc admettre que le vieillissement s’inscrit dans un continuum bio-logique : Il représente le terme ultime du développement.

Il est alors intéressant de constater que la biologie moléculaire vient de franchir à la fin du 20eme siècle un pas nouveau avec le décryptage complet du génome humain. Mais il s’agit d’un pas faisant subitement découvrir de nouvelles alternatives et l’immensité des barrières à franchir pour atteindre une connaissance complète et la maîtrise du vivant.
Certains le suggéraient, mais la preuve est devenue tangible : le nombre de gènes de l’espèce humaine est bien moindre que celui imaginé pour assurer de façon spécifique l’exhaustivité des fonctionnalités et des capacités reconnues à homo sapiens.
Sans pouvoir l’argumenter dans ce document, c’est là une preuve complémentaire de la versatilité de l’expression génique, à laquelle il faut ajouter une redoutable capacité d’interactivité associative, rendant différentielle la résultante observée, dans le temps, comme dans l’espace et le lieu cellulaire où s’exercent les expressions. De ce fait une nouvelle discipline est en plein essor : l'épigénétique

En bref le développement répond à un principe non ergodique qui choque, en première intention, notre cartésianisme .
Instinctivement, peut être par besoin sécuritaire, toute notre logique expérimentale repose sur le principe de reproductibilité des systèmes ; l’analyse Gaussienne (en bref positionner la variation d’un paramètre unitaire par rapport à un écart type) caricature cette approche statistique. Pourtant, tous les biologistes le savent, l’analyse de variance devient beaucoup plus délicate dès que le système devient multi-paramétrique : encore faut-il, pour rester dans l’exactitude, que le système des paramètres analysés soit parfaitement cerné, contenu dans un ensemble restreint ou du moins dans un ensemble dont on appréhende les limites (en bref, qu’on en prenne un échantillon ou la totalité, encore faut il connaître la réalité de l’urne !).

Or le développement est beaucoup plus subtil, se situant bien au delà d’une simple mécanique d’expression des gènes. C’est une des constatations secondes qui apparaît à travers le clonage, expliquant l’hétérogénéité des produits obtenus (R Jaenisch & R Yanagimachi, Science juil 2001, PNAS Mai 2001 ).
C’est pour les mêmes raisons que les espoirs mis dans les thérapies géniques, voire cellulaires, sont souvent trop présomptueux et parfois utopiques ; les progrès risquent d’être beaucoup plus lents que prévus.
En effet les cellules stem (cellules souches) sont manifestement soumises aux mêmes risques d’instabilité que les produits clonés.

Face à ces ambiguités, une autre approche se fait jour en biologie moléculaire. Pour mieux décortiquer la logique du vivant, certaines équipes, celles même ayant assuré le décryptage du génome, s’acheminent vers une autre méthodologie d’approche de la logique du vivant (S Peterson & C Utchison, PNAS nov 2000) ; une méthodologie que nous pourrions qualifier d’approche réductrice. Il s’agit d’effectuer des manipulations génétiques à la recherche du minimum minimorum de regroupement de gènes susceptibles d’assurer la vie biologique.
Le matériel initial pour ce type de manipulation doit correspondre aux cellules vivantes les plus rudimentaires actuellement connues et possédant un nombre très restreint de gènes. Les mycoplasmes sont les premiers candidats.

Cette approche sera  probablement plus cohérente et efficiente tout en étant moins présomptueuse.
En déterminant ce minimum minimorum on peut alors raisonnablement escompter découvrir les bases fondamentales de la vie et des interactions multi paramétriques qui y président.
Avec cette nouvelle approche, il faudra ensuite intégrer les surplus d’informations moléculaires aboutissant à l’existence des êtres supérieurs. La démarche risque d’être longue, mais elle a le mérite d’être réfléchie et scientifiquement rationnelle. Une certitude : les nouvelles connaissances nous conduisent à la modestie, et non à croire que le savoir faire humain est à l’aube de concrétiser le mythe de Faust.

A des fins didactiques, notre approche conceptuelle des bases fondamentales du vieillissement repose depuis des années sur un raisonnement similaire (D Balas, 1987). En effet nous sommes partis des 4 postulats suivants :

1 - Pour approcher le vieillissement biologique, il faut d’emblée définir les propriétés fondamentales de la vie cellulaire.
2 - Ayant une connaissance claire des propriétés fondamentales de la vie biologique, il importe de bien cerner les entités moléculaires, et leur architecture, nécessaires mais suffisantes pour maintenir la vie,
3 - En étudiant au travers du temps chronologique les variations et/ou viciations survenant aux entités primordiales pour maintenir la vie cellulaire, on percevra mieux les causes du vieillissement et leur retentissement organique et/ou moléculaire.
4 - Au travers des variations observées il est alors possible de mieux décrire et/ou critiquer les théories pouvant expliquer le vieillissement, voire de plus facilement justifier un concept uniciste du vieillissement.


II-2 DEFINIR LA LOGIQUE DE LA VIE CELLULAIRE


La matière vivante, constitutive de cellules, est formée de molécules qui isolées et examinées individuellement ont le même comportement que la matière inanimée et obéissent aux mêmes lois physiques et chimiques.
La matière vivante ne diffère donc pas structuralement des différents composés minéraux ou organiques étudiés par les chimistes ou les physiciens. En fait le tableau de la classification atomique (tableau de Mendeleïev) est universel ; il est le même pour le monde vivant et pour le monde inanimé
L’existence de la vie est donc la conséquence, non pas d’une originalité de la matière (un seul tableau de Mendeleïev), mais bien davantage d’une organisation particulière de celle-ci. C’est une organisation atomique originale qui aboutit à la formation des biomolécules.
La composition chimique des êtres vivants devient alors qualitativement et quantitativement différente de l’environnement. Outre les composés minéraux et de l’eau, la plupart des composants atomiques des molécules organiques sont le carbone, l’hydrogène, l’oxygène et l’azote. Or ces éléments simples sont peu représentés dans la croûte terrestre ou l’atmosphère, surtout en ce qui concerne le carbone.
En outre, les biomolécules, pourtant formées par un aussi petit nombre d’éléments simples, acquièrent une extrême complexité de structure par la multiplicité des agencements des atomes entre eux, aboutissant ainsi à des milliers de biomolécules différentes, même chez les êtres cellulaires les plus simples et les plus rudimentaires.
Paradoxalement, cette complexité moléculaire n’est qu’apparente et, à travers cette très grande diversité, la biochimie apporte des schémas de simplification.

Les objectifs de la biologie cellulaire ont alors rapidement dépassé le simple descriptif pour s’attacher à comprendre l’organisationnel ; autrement dit, comment les multiples biomolécules interagissent pour créer et perpétuer l’état vivant.
En effet, un biologiste ne peut plus se contenter de la théorie vitaliste, issue de la philosophie hippocratique, qui confère aux êtres animés une force de vie mystérieuse et divine.
En tant que nouvelle discipline, la Biologie du  Développement, cerne l’organisation cellulaire pour tenter de définir les principes - qui ne seront souvent que des hypothèses - qui régissent la logique moléculaire de l’état vivant. Un corollaire des sciences du Développement est alors de déterminer comment cette organisation est apparue au cours de l’évolution de la terre.
Le développement pose fatalement le problème des origines de la vie et de l’évolution cellulaire, aussi bien à l’échelle de la phylogénèse que de l’ontogénèse.
En prolongeant le raisonnement et par extension, le Développement pose aussi le problème de la désorganisation cellulaire et moléculaire, autrement dit le Développement conduit à s’interroger sur le vieillisement et/ou la mort des cellules et/ou des espèces.

Peut-on déjà envisager quelques axiomes représentant les bases de la logique de la cellule vivante ?

Comme nous l’avons envisagé ci-dessus la caractéristique essentielle des cellules vivantes réside dans l’organisation des biomolécules.
La complexité moléculaire et l’ordre des structures s’oppose ainsi au désordre statistique de la matière inerte.
Cette notion d’organisation introduit d’emblée, à l’échelon cellulaire, d’importantes conséquences physiques d’un point de vue thermodynamique. En effet, par dégradation progressive des formes d’énergie de l’univers, le deuxième principe de la thermodynamique nous apprend que le désordre moléculaire, en distribution statistique, a tendance à augmenter dans le monde. La notion de désordre moléculaire est définie par le terme d’entropie. L’entropie à l’échelle universelle tend à augmenter de façon permanente (augmentation du désordre ; expansion de l’univers depuis "le big bang" originel).
Or, nous venons de le voir, les organismes vivants cellulaires maintiennent une structure moléculaire ordonnée qui s’oppose à la tendance naturelle au désordre et à l’augmentation de l’entropie.

Ce grand degré d’ordre moléculaire représente donc une dette en énergie que contracte toute cellule en s’organisant.
Or le premier principe de la thermodynamique affirme que l’énergie ne peut être ni créée ni détruite. Les cellules vivantes, ne pouvant ni créer ni détruire de l’énergie, mais pouvant seulement la transformer, doivent, pour assurer et maintenir leur haut degré d’organisation (équivalent à une diminution d’entropie cellulaire), puiser dans l’environnement l’énergie qui leur est nécessaire.
On en déduit alors qu'il n’existe donc pas de système vital fermé : la vie n’est possible que par le maintien d’une relation avec l’environnement.
Cette dette d’énergie puisée dans l’environnement, et appelée de façon plus générale énergie libre. Elle est impérativement utilisée par la cellule pour son organisation et son fonctionnement.
A la mort, il faut admettre que la cellule restitue cette énergie, principalement sous forme de chaleur, au milieu extérieur où elle sera distribuée au hasard (aboutissant ainsi à une augmentation de l’entropie du milieu extérieur).

En conclusion, les cellules vivantes créent et maintiennent leur structure ordonnée aux dépens (grâce à) de l’environnement.

Les cellules vivantes sont l’exemple d’un système ouvert en état stationnaire, dans lequel la vitesse de transfert de la matière et de l’énergie, à partir de l’environnement, est exactement équilibré par la vitesse de transfert de matière et d’énergie vers l’extérieur.



En bref, on peut admettre le premier axiome suivant :

AXIOME 1 :

La vie cellulaire n’est possible que dans un système thermodynamique ouvert et en équilibre stationnaire.

Cette constatation à l’échelle moléculaire est primordiale. Elle doit être rapprochée du graphique de la page 3 qui démontre clairement, pourtant par une approche toute différente, que la vie, en l’occurence celle de l’espèce humaine est conditionnée par l’environnement. En moins de 2 siècles, entre 1850 et notre époque, ce n’est pas l’homme qui a subi des mutations génétiques intrinsèques expliquant la modification fulgurante de la longévité et des modes de vieillissement. Seul les facteurs d’environnement se sont modifiés



Un autre fait important, caractéristique de la vie cellulaire, est la possibilité de réaliser, dans un faible espace et simultanément, des milliers de réactions chimiques à partir d’éléments simples puisés dans l’environnement.
Il faut en outre noter, par un principe d’économie énergétique, que les réactions chimiques intracellulaires ont un rendement à 100 % et ce grâce à une catalyse réactionnelle par des molécules protéiques remarquables : les enzymes.

La réalisation harmonieuse et concomitante, à l’intérieur d’une même cellule, de nombreuses réactions et synthèses chimiques implique alors d’autres axiomes .



Toute cellule vivante étant une structure organisée dans le temps et dans l’espace, il faut également admettre :

AXIOME 2 :

La vie n’est possible que s’il existe
une autorégulation permanente des réactions chimiques impliquées dans le fonctionnement. En effet il importe qu’il y ait un contrôle et/ou une modulation des vitesses de réaction les unes par rapport aux autres


AXIOME 3 :

Simultanément l’organisation n’est possible que dans un principe de cohérence avec
autoajustement et autoassemblage des molécules constitutives d’une cellule. L’autorégulation de réactions concomitantes à partir de précurseurs communs implique aussi un autre niveau d’autoajustement fonctionnel.


AXIOME 4 :

Enfin, la propriété la plus fondamentale du monde vivant est
l’autoreproduction. Elle dérive des 2 axiomes précédents dont elle assure la conséquence la plus remarquable du monde vivant et/ou animé : c’est la capacité d’une cellule à se reproduire elle-même avec une fidélité presque parfaite.
La science du 20emee siècle nous a désormais appris que cette capacité d’autoreproduction implique l’existence intracellulaire de symboles codés transmis sans modification d’une cellule souche aux cellules filles.
Nous savons désormais qu’il s’agit de l’ADN. L'ADN (et molécules associées) est le support de la transmission des propriétés fondamentales et spécifiques des espèces vivantes


La figure suivante fournit le résumé du concept


II- 3 LA CONCEPTUALISATION SCIENTIFIQUE DE LA VIE


Il faut alors établir le parallélisme entre le fonctionnement cellulaire et les concepts de base des risques à prendre en compte pour pallier le vieillissement usuel

- Comme pour une cellule unitaire, l’individu se situe dans un système thermodynamique ouvert et en équilibre avec le monde environnant. C’est une nécessité pour maintenir l’homéostasie (à l’échelle organique et tissulaire l’homéostasie implique également l’auto-ajustement, l’autorégulation, et une autoreproduction pour assurer la réparation tissulaire). En effet, la nutrition apporte les calories puisées dans l’environnement.
C’est une évidence mais soulignons cependant que l’énergie est fournie par l’extérieur, ainsi que l’oxygène nécessaire aux réactions d’oxydations de la respiration et du métabolisme intermédiaire.

- C’est l’énergie dépensée qui permet de préserver le principe d’homéostasie et la cohérence, non seulement en situation de base, mais également en adaptant l’organisme à l’ensemble des stimulis provenant de l’environnement.

- Lorsque les stimulis dépassent les capacités physiologiques élémentaires, ils constituent autant de facteurs d’agression, correspondant à des situations de stress pour lesquelles l’organisme doit mettre en place des mécanismes de défense spécifique dont le niveau d’adaptation sera plus ou moins efficace dans l’immédiat et à plus long terme.

Voir autre cours :


Dans tous les cas, le maintien de l’homéostasie impose une réponse fonctionnelle. Cette réponse fonctionnelle correspond toujours à un ensemble de reactions chimiques et moléculaires, comme pour une cellule isolée. Dans le cas d’un organisme entier les réponses auront un plus grand niveau d’intégration. Chez les êtres vivants les plus primitifs les réponses aux stimulis sont essentiellement motrices. Avec l’évolution, et surtout chez l’homme, le niveau d’adaptation est plus sophistiqué ; les capacités cognitives et la psyché permettent une réponse rationnelle et/ou emotionnelle beaucoup plus complexe.

- Avec le vieillissement, eu égard à une fatigabilité des mécanismes physiologiques et cellulaires, associée à une désadaptation au stress, la capacité d’homéostasie devient plus précaire (expliquant la réponse déficitaire aux situations de cap).

- Un certitude, ce schéma permet de parfaitement saisir la base fondamentale de prévention du vieillissement usuel. Les objectifs primordiaux sont les suivants :

- Préserver un bon équilibre nutritionnel et une capacité respiratoire optimale (vO2 max)
- Préserver les capacités d’intégration des stimulis (contrôle neurosensoriel et humoral)
- Optimiser la gestion des stress
- Préserver les capacités de réponse, et pour le moins,
- les capacités motrices,
- et la psyché, tant dans sa composante cognitive que pour une balance émotionnelle équilibrée.

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III - VIEILLISSEMENT CELLULAIRE : LES QUESTIONS
 

III-1 QUELLES SONT LES STRUCTURES NECESSAIRES ET SUFFISANTES POUR CRÉER LA VIE CELLULAIRE ?
(et la maintenir)

=> Formes primitives de vie
   exemple : le mycoplasme

+ les mitochondries chez les eucaryotes

Connaître ces structures, c'est aussi connaître l'indispensable qui doit être préservé


III-2 QUELLES MODIFICATIONS ORGANIQUES CELLULAIRES ?

En conséquence, il convient de :
Confronter les 3 propriétés fondamentales du vivant,

- Autoreproduction (prolifération, croissance, différenciation),
- Autorégulation,
- Assemblage moléculaire,

aux variations de,

- La duplication et transcription de l’ADN + Synthèse la protéique
- La membrane cellulaire (des membranes en général)
- Des mitochondries


III-3  QUELS SONT LES FACTEURS DE VICIATION DES STRUCTURES PRE-CITÉES ?

La part des facteurs intracellulaires ?
La part des f acteurs extracellulaires ?


III-4 EXISTE T IL DES THEORIES UNICISTES DU VIEILLISSEMENT ?

Autant de questions auxquelles nous devrons répondre...

 

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IV - VIEILLISSEMENT, CODE GENETIQUE ET SYNTHÈSE PROTÉIQUE

- Prolifération cellulaire et théorie de Hayflick

- Gènes et vieillissement

- Réparation
- Gènes spécifiques
- hypothèse télomérique
- Viciations des cascades oncogéniques et cancer

- Synthèse protéique

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IV-1 LES DIFFERENTS TYPES DE RENOUVELLEMENT CELLULAIRE

Ils convient de distinguer les cellules à renouvellement lent et rapide

- CELLULES POST MITOTIQUES : neurones
- CELLULES INTERMITOTIQUES : hépatocytes, cellules endothéliales, etc
- CELLULES MITOTIQUES : épiderme, épithéliums digestifs, organes hématopoïetiques, etc


NB : Le problème du vieillissement des cellules postmitotiques sera spécifiquement abordé avec le vieillissement cérébral

IV-2 CELLULES A RENOUVELLEMENT RAPIDE ET THÉORIE DE HAYFLICK

Mise en évidence sur les Fibroblastes,

Mais adaptables à tous les types de cellules mitotiques :
- Lignées Lymphocytaires :     diminution de la prolifération induite des lymphocytes T
                                              ==> explique (en partie) l’immunité plus précaire
- Intestin : cf. l'hypothèse de Cairns sur le renouvellement des cellules souches épithéliales digestives








    la théorie de catastrophes)



IV-3 MECANISMES GENETIQUES
           
IV-3-1 Déficits en réparases :

Le schéma général simplifié :
LESION (UV...) ==> EXCISION ==> REPARATION (= Polymerase + Ligase)


 

Des réparases spécifiques face à l’attaque radicalaire : (voir aussi la partie du cours sur les radicaux libres)


Système de protection MUT : 8-oxo Guanine et 5 hydroxy-cytosine

Les radicaux libres provoquent des mutations ponctuelles sur l’ADN. Parmi ces mutations l’apparition d’une 8-Oxo Guanine (ou d’une Cytosine hydroxylée) est très fréquente. Le risque de Transversion, avec remplacement ultérieur d’une appariement GC par un appariement AT est extrème. Ce type de mutation ponctuelle est expliqué sur la page suivante.
L’autre page montre l’efficacite de réparases Mut spécifiques qui détectent la présence d’8-Oxo guanine, et sont capable de réverser la mutation en 1 ou plusieurs étapes.

Avec le vieillissement l’expression de ce types de réparases (Mut M, Mut Y et Mut T) peut être diminué dans certains tissus et cellules, laissant place à l’apparition de mutation somatique ponctuelles (facilitation du cancer).

 




IV-3-2 Down syndrome = trisomie 21

A - Un modèle humain de vieillissement accéléré

Vieillissement cutané précoce ; Dystrophie des phanères ; Cataracte sénile précoce ; Ménopause précoce, etc.

Involution thymique néo-natale (normalement >10ans). Diminution des hormones thymiques et déficit en Zn

Lymphocytes : déséquilibre partiel des populations (nombreuses dérégulation au niveau des messagers intra cellulaires : AMPc, GMPc, etc)

Fibroblaste :


Hypothyroïdie auto-immune

SNC : de grandes similitudes avec les DTA


Il y a donc sur le chromosome 21des gènes impliqués dans le processus de vieillissement
:


B - Gènes du vieillissement et chromosome 21

Etudes sur cellules transfectées avec gènes du ch21
Etudes sur souris transgéniques

> Surexpression de la SOD (Zn-Cu dép.)
superoxyde dismutase sur ch21
Glutathion Peroxydase Se-Dép sur autres chromosome.


  > Surexpression du gène de la protéine APP
       (précurseur de la proteine Amyloîde par protéolyse anormale)

==> Lésions de type Alzheimer chez la souris transgénique
       voir le cours spécifique sur la Maladie d’Alzheimer

> Surexpression de la proteine S100 (cellules gliales, Ca++)

> Identification et clonage de la région DCR
(Down Syndrom Chromosome Region)



IV-3-3 Des gènes du vieillissement ?

Plus généralement il faut rechercher au cours du vieillissement,

* Pour plus d’explication sur les oncogènes voir éventuellement le cours de biologie du développement (et d’embryologie moléculaire) où les concepts sont détaillés (ne jamais oublier que le vieillissement est le terme ultime du développement).

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IV-3-4 L’hypothèse télomérique

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IV-3-5 Vieillissement et Cancer

 


IV-4 VIEILLISSEMENT, CODE GENETIQUE ET SYNTHÈSE PROTÉIQUE

GÉNÉRALEMENT, le vieillissement se solde par des sous expressions, liées à un déficit de synthèse ou de maturation transcriptionnelle (ARNm)
En effet, compte tenu des modifications de l’expression génique, il est évident que la synthèse des protéines correspondantes est altérée ; avec :

- soit des modifications qualitatives de la séquence des protéines correspondant aux gènes ayant subi une mutagénèse somatique
- soit une modification quantitative de l’expression (exemple de la SOD, etc)


MAIS la synthèse protéique peut également être altérée à l’étape traductionnelle par l’apparition de viciations du mécanisme ribosomal. C’est fréquemment les facteurs associés à la traduction, tel EF1 (voir l’illustration qui suit), qui sont modifiés, provoquant une baisse de rendement traductuionnel, alors que la concentration des autres ARNm n’est que peu modifiée.


ENFIN, si le vieillissement aboutit surtout à des déficits d’expression, on pouvait a contrario se demander si certains gènes ne pouvaient être surexprimés au cours du veiillissement, représentant alors de véritables marqueurs de l’avance en âge.
A ce jour rien de tel n’a pu être mis en évidence, même si il existe quelques protéines surexprimées avec le vieillissement. C’est le cas du T-Kininogène (mais pas chez l’homme), ou de la fibronectine (voir figures).
Ces molécules n’ont finalement pas comblé les espoirs momentanément mis en elles.

La fibronectine augmente bien avec l’avance en âge, mais uniquement chez des PA sélectionnées et vieillissant avec succès (est il alors utile de doser la fibronectine ?). Inversement la fibronectine chute très rapidement chez le vieillard malade.
En fait la fibronectine représente alors un marqueur de dénutrition, au même titre que l’albumine mais sans être plus sensible que cette dernière.
L’intérêt de la fibronectine en gérontologie s’avère donc très restreint.

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V - VIEILLISSEMENT ET AUTO-AJUSTEMENTS MOLECULAIRES.
VIEILLISSEMENT ET AUTO-REGULATIONS MOLECULAIRES


V-1 VIEILLISSEMENT ET MEMBRANES

 


Pour plus d’information se reporter ultérieurement à l’enseignement spécifique contenu dans le cours Vieillissement, récepteurs et “stimulus-coupling”



V-2 VIEILLISSEMENT MITOCHONDRIAL


Par sa chaîne de phosphorylation oxydative, et en gérant la majorité du métabolisme intermédiaire et le cycle de KREBS pour produire de l’ATP, molécule de réserve énergétique par excellence, la mitochondrie est l’organite cellulaire le plus producteur de radicaux libres (voir un chapitre suivant). Fort heureusement, la mitochondrioe possède sa propre superoxyde dismutase (SOD)



DIMINUTION DES PHOSPHOLIPIDES DE MEMBRANE ET DU CHOLESTEROL
(Ruggiero-1992) : La membrane mitochondriale, compte tenu du nombre d’entites protéiques fonctionnelles présentes, est naturellement moins stable que la plupart des autres membranes. Une diminution accrue des phospholipides de la bicouche membranaire avec le vieillissement aggrave la fragilité mitochondriale.



DIMINUTION DES ENTITES F0 et F1. Ces entités de la membrane mitochondriale interne ont un rôle essentiel dans l’utilisation du gradient de protons (H+) qui se crée entre les deux versants de la membrane interne mitiochondriale par transfert actif des protons dans un sytème de chaîne de phosphorylation oxydative qui gère de façon ménagée la production de protons issus du cycle de Krebs. L’énergie accumulée par le gradient de proton est utilisé par les entités F1 et F0 pour produire de l’ATP. La réduction numérique des entités F0 et F1 ne peut que diminuer la capacité de la mitochondries à produire de L’ATP (moins bonnes capacités energétiques potentielles avec le vieillissement)



TRANSFERT PASSIF DE H+ et DIMINUTION DU GRADIENT ELECTRO-CHIMIQUE (Asano et Coll -1992, 1997). La fragilité de la membrane mitochondriale interne (voir plus haut) entra^ne une rétrodiffusion passive du proton, et par voie de conséquences, un affaissement de la différence de potentiel générée par le gradient actif de proton. C’est une raison supplémentaire pour que les capacités fonctionnelles de la mitochondrie soient diminuées



MUTAGENESE DE L’ADN MITOCHONDRIAL (Guerrieri et Coll - 1992). La mitochondrie, en fait bactérie dégénérée et devenue saprophyte des cellules eucaryotes, possède son propre génome : un chromosome circulaire analogue à un ADN chromosomique bactérien. Sous l’effet des radicaux libres, la mutagénèse somatique de la mitochondrie est considérable. La production de radicaux libres par la mitochondrie provoque aussi un risque de mutagénèse somatique au niveau de la ADN nucléaire, ainsi la dénaturation des autres constituants cellulaires (peroxydation lipidique des membranes, dénaturation protéique, etc)

Le processus aboutit à un vieillissement mitochondrial auto entretenu connu sous le vocable de “théorie OXPHOS”

 

 


Le problème de la transmission maternelle du vieillissement mitochondrial


VI - THEORIES DU VIEILLISSEMENT
VI-1 HYPOTHESES NUTRITIONNELLES ET PAR CARENCES

VI-1-1 CARENCES EN MICRONUTRIMENTS :
             EN OLIGOELEMENTS (ZINC) ET EN VITAMINES

De nombreux micronutriments sont au dessous des apports recommandés chez la PA. Il n’est pas question de fournir ici un descriptif détaillé ; par contre, notons qu’il n’y a presque jamais de carences en vitamine A

Parmi les oligoéléments minéraux, le zinc mérite un descriptif particulier. Il occupe une place à part, compte tenu des actions multiples de cet élément métallique. Ses propriétés essentielles sont liées aux capacités du zinc à se chélater avec d’autres molécules. le Zn participe à l’architecture moléculaire tridimensionnelle, donc à la fonctionnalité cellulaire. C’est particulièrement la cas pour les protéines à doigt à zinc dont une majorité représente des récepteurs nucléaires agissant comme facteurs de transrégulation, c’est à dire comme molécules contrôlant et modulant l’expression génique. Le récepteur à l’acide rétinoïque et/ou à la vitamine D fournit un exemple typique. Mais il faut savoir que ces facteurs de transrégulation sont très nombreux : ne pas oublier que la totalité des récepteurs aux stéroïdes (gluco et minéralocorticoïdes, hormones sexuelles) possèdent des doigts à zinc.
Il est donc logique que les carences en Zinc, particulièrement fréquentes chez la PA, diminuent la trophicité et la fonctionnalité globale tissulaire. Le zinc intervient dans la plupart des métabolisme, le processus de défense et immunitaires, mais également dans les mécanismes de réparation et de régénération tissulaire, ainsi que comme co-facteur de nombreuses activités enzymatiques, en particulier en enzymologie digestive.

Le calcium est à la fois largement représenté dans l’organisme (compartiment osseux) mais également actif dans de très nombreuses cellules à des doses micro-molaires. Avec le vieillissement, la fixation du calcium est moindre (voir les cours sur les facteurs de l’ostéoporose). Les schémas présentés dans ce document montrent aussi qu’avec le vieillissement les capacités d’absorbtion intestinale du calcium sont significativement diminuées. Le contrôle de l’absoption du calcium est complexe. Une des voies est conditionnée par la vitamine D, elle même en carence fréquente chez la PA


 

 

 


Le Problème du Calcium

(qui n'est pas un micronutriments, mais dont le rôle de facteur de signalisation intra cellulaire impose ce rapprochement)


 

 


 

 



VI-1-2 RESTRICTION CALORIQUE ET ACCROISSEMENT DE LA LONGEVITE

Description




Les mécanismes suspectés :

- ROLE DE LA RESTRICTION CALORIQUE PER SE, PLUS QUE ROLE D’UN NUTRIMENT SPECIFIQUE

- PAS DE VARIATIONS METABOLIQUES SUR LA MASSE MAIGRE

- AUGMENTATION DE SYNTHESE PROTEIQUE (malgré une diminution de IGF1)

- PRESERVATION DE LA FLUIDITE MEMBRANAIRE

- DIMINUTION DES DOMMAGES OXYDATIFS

- DIMINUTION DES PROMOTEURS ET CARCINOGENES

- AUGMENTATION DE LA REPARATION DE L’ADN






 


La restriction alimentaire améliore la réponse des récepteurs aux hormones et aux facteurs de croissance.
L’exemple ci dessous montre clairement que le sytème à Dopamine du striatum du rat âgé de 24 mois en restriction alimentaire est peu différent de celui observé chez des rats jeunes de 4 mois. Le nombre de recepteurs n’a pratiquement pas diminué. L’affinité hormone/récepteur (mesuré par la pente de la droite) est même sensiblement amélioré.


NB :
La représentation de Scatchard, permettant d’interpreter très facilement les variations d’affinité et numériques des liaisons hormone/récepteur sera détaillée dans d’autres cours (receptologie, stimulus coupling et vieillissement)


VI-2 HYPOTHESE DU CUMUL DES ERREURS

Sommation des agressions et altérationss progressives des réactions biochimiques cellulaires physiologiques, ainsi que des mécanismes de réparation

VI-2-1 LA GLYCATION (Réactions de Maillard)

Dans tous les tissus et tout particulièrement dans le rein, les lames basales s'épaississent avec l’avance en âge. Des modifications structurales très semblables apparaissent au cours de la plupart des diabètes, ce qui explique que le diabète (même équilibré) provoque toujours un vieillissement prématuré . Cet épaississement des lames basales provoque des insuffisances fonctionnelles : au très grand âge on retrouve toujours un certain degré d’insuffisance rénale.

Les changements qualitatifs et quantitatifs des lames basales avec le vieillissement sont complexes mais une réaction importante doit être décrite car responsable de l’essentiel des atteintes observées : il s’agit de la glycation, ou réaction de Maillard. La réaction de Maillard a d’abord interessé l’industrie alimentaire : elle correspond au brunissement des denrées alimentaires au cours du temps. Cette réaction qui s’effectue spontanément, car elle ne nécessite pas d’énergie, explique une grande part du vieillissement extra-cellulaire (au même titre que nous avions abordé par les modifications oncogéniques le vieillissement intracellulaire au travers de la théorie de Hayflick).

La réaction de Glycation est présentée sur la page suivante. Elle se produit entre des sucres réducteurs, comme le glucose, et des fonctions amines (souvent la lysine). Elle aboutit d’abord à la formation d’une base de schiff (encore réversible) puis à un produit d’Amadori qui conduit irréversiblement à des composés polycycliques reliant plusieurs chaînes peptidiques .
Le collagène est particulièrement sensible à ces pontages. Ce processus aboutit à la fibrose de la plupart des tissus. Deux exemples sont particulièrement frappants :

- la cataracte : c’est une glycation qui en pontant les fibres du cristallin le rende opaque.
- l’artériosclérose : le pontage des fibres de collagène durcit la paroi des vaisseaux, en association avec le dépot de sels de calcium (voir le rôle des petits peptides de l’élastine).

 




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VI-2-2 LES RADICAUX LIBRES

VI-1-2-1 LES MECANISMES CHIMIQUES

Comme nous l’avons suggéré dans l’introduction, tout être vivant ne peut vivre que dans un système thermodynamique ouvert sur l’environnement. C’est dans l’environnement qu’il puise l’oxygène nécessaire aux réactions du métabolisme intermédiaire (en particulier dans la matrice mitochondriale) qui lui permettent de convertir et/ou emmagaziner l’énergie requise à son organisation et à son fonctionnement (autoassemblage, autoajustement, autorégulation), à partir des nutriments ingérés.
Mais simultanément toutes les réactions d’activation réductrice de l’oxygène sont génératrices de radicaux libres (plus généralement, espèces activées de l’oxygène = EAO) dont la durée de vie est très courte, mais qui pourtant ont des capacités aggressives redoutables sur les structures cellulaires (voir pages qui suivent).


Un cruel dilemme, face au mythe de Faust : vouloir se protéger, en particulier des facteurs toxiques et des radicaux libres, en se fermant du monde environnant... en bref “faire sa bulle” pour l’acquisition d’une vie éternelle... Mais alors impérativement mourir par défaut d’oxygène et des apports caloriques nutritionnels nécessaires à la vie !

En conclusion : l’approche thermodynamique nous apprend que la vie biologique ne sera jamais éternelle. Par voie de conséquence, elle nous apprend aussi que le meilleur secret de la longévité et/ou du vieillissement avec succès est encore de gérer au mieux l’ensemble des facteurs d’environnement, plus particulièrement de limiter le risque de cumul d’erreurs et d’agressions, faute de pouvoir réellement choisir son patrimoine génétique ! ... La biologie rejoint les conclusions démographiques et la première courbe (survie) présentée.

 



VI-1-2-2 PROPRIETES ET RÔLES DES RADICAUX LIBRES
Voir l’excellente revue qui a été produite par les Laboratoires et la Fondation Ipsen, dont nous reproduisons ci-dessous quelques pages











































VI-3 HYPOTHESE GENETIQUE : VIEILLISSEMENT PROGRAMMÉ

VI-3-1 LA LONGEVITE, une spécificité d’espèce

Nous ne développerons pas davantage dans ce cours les connaissance actuelles de l’impact du patrimoine génétique sur la longévité et le vieillissement. Le domaine est très complexe, difficile à aborder en quelques lignes.

Nous dirons simplement :

- Le simple bon sens démontre l’importance de la programmation génétique : la souris, le rat, l’éléphant, l’homme ou la drosophile... nous avons tous une spécificité intrinsèque d’espèce, fatalement contenue dans notre patrimoine génétique, et qui conditionne la longévité, dans une fourchette statistique prédéterminée.
- Certains gènes sont directement impliqués dans la longévité. C’est en particulier le cas pour le gène de la télomérase (voir chapitres antérieurs). La fonctionnalité de la télomérase conditionne largement les relations entre longévité (immortalisation), vieillissement et cancer. D’autres gènes sont fortement suspectés, en particulier ceux qui gèrent l’ensemble des cycles cellulaires, ainsi que ceux gérant les mécanismes de condensation/décondensation de la chromatine des noyaux cellulaires

- Plus globalement la spécifité de longévité des espèces est à rechercher dans une expression multiparamétrique des gènes, tenant compte de la qualité intrinsèque des protéines synthétisées mais également du positionnement et des interactivités possibles des gènes, en fonction de l’organisation chromosomique.


VI-3-2 SENESCENCE ET APOPTOSE
               LA MORT CELLULAIRE PROGRAMMEE


Voir eventuellement des cours spécialisés...

L’apoptose, ou mort cellulaire programmée, est une propriété des cellules vivantes qui n’est pas spécifique au vieillissement.

La particularité essentielle de l’apoptose réside dans une destruction organisée de l’interieur de la cellule, avant même que la membrane périphérique ne se rompe.
L’apoptose est gérée par de nombreuses enzymes intracellulaires dont la plus grande famille est constituée par les caspases.
Le signal d’information apoptotique, géré par les caspases, peut provenir de l’extérieur mais également de la cellule elle-même (en particulier anomalie sur l’ADN).
Dès que le signal apoptotique est donné, après une brève situation où la cellule a encore une possibilité de retour, la machinerie cellulaire s’autodétruit avec, en particulier, des cassures de l’ADN en petits fragments de même taille (échelles).
Même morphologiquement, et sous le microscope, l’apoptose est reconnaissable, très différente de la nécrose.

L’apoptose est surtout embryonnaire. Elle est largement utilisée dans les premières phases du développement pour effectuer les remodelages nécessaires (formation des doigts, séparation du radius et du cubitus, cloisonnement oro-nasal, coeur, perte des vertèbres caudales, etc).

Mais l’apoptose constitue également une part intrinsèque des mécanismes de défense :

- Au cours de nombreux processus inflammatoires. Lorsque la cellule meurt par apoptose, elle dégénère au sein de sa propre membrane. Elle peut ainsi être reconnue par les cellules “scavenger” (histiocyte macrophage, polynucléaires) qui la phagocytent et la font disparaitre sans libération du contenu (qui pourrait être reconnu comme étranger, donc représenter une facteur surajouté et d’amplification du phénomène inflammatoire ; c’est ce qui se passe dans les destruction tissulaires par nécrose).

- Au cours des processus néoplasiques. Lorsque les réparases n’ont pu restaurer l’intégrité du genome les cellules anormales sont éliminées par apoptose (évitant la majorité des cancérisations). Dans ce mécanisme, la famille de la P53 (“gardienne du génome”) joue un rôle privilégié. Nous l’avons déja vu avec la théorie de Hayflick, la P53 est progressivement déficitaire avec le vieillissement. C’est également le cas pour d’autres molécules anti-oncogènes



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P53 : GARDIENNE DU GENOME


Contrôle des cycles cellulaires et de l’apoptose

La P53 une place privilégiée.
Comme nous l’avons déjà vu, elle active la P21 qui vient alors bloquer la progression en phase G1 en inhibant CDK/Cycline G1 et en empêchant le franchissement du point R. La P21 vient aussi inactiver l’interaction du PCNA avec la polymérase ¶, bloquant ainsi la phase S. Simultanément, la P53 augmente la formation de la protéine Gadd45 et facilite la constitution d’hétérodimères Gadd45/PCNA qui sont impliqués dans l’activation des mécanismes de réparation de l’ADN. Enfin dans les cas de forte surexpression la P53 va pouvoir déclencher l’apoptose via le gène bax (voir aussi le prochain paragraphe)

A ce titre, la protéine P53 porte bien le non de gardienne du génome. En effet elle est particulièrement suractivée si des lésions apparaissent sur l’ADN, qu’il s’agisse de lésions spontanées liées à des défauts d’appariement, ou qu’il s’agisse de lésions induites par des agents mutagènes (Rayons, UV, drogues diverse...). Dans les 2 cas les effets de la P53 concourent à protéger les cellules. En effet, la P53 :

- bloque d’abord au point de restriction en G1

- bloque la réplication du DNA (deuxième sécurité)

- facilite alors simultanément la réparation

- enfin si la surexpression se prolonge, la P53 pourra supprimer par apoptose les cellules dont l’ADN est trop endommagé.


Nous voyons bien que l’ensemble des protéines oncogéniques impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire ont un rôle très subtil de modulation. La plupart ont une action positive dans la cascade oncogénique. Mais certaines ont bien valeur d’antioncogènes. C’est le cas de la P53 et de RB qui méritent à ce titre une place à part dans le contrôle de la prolifération.

Bien évidemment, on conçoit que toute mutation de ces facteurs puisse générer un dysfonctionnement de la prolifération et un risque tumorigène, et au delà, de cancer. Les mutations de P53 et RB sont d’ailleurs retrouvées dans un très grand nombre de tumeurs.




CYCLE CELLULAIRE ET APOPTOSE

L'apoptose (ou mort cellulaire programmée) est souvent l'aboutissement d'une mitose inachevée ou d'une mitose ayant débuté dans des conditions inappropriées (ex : insuffisance en facteurs de croissance).
L’apoptose est également un mécanisme impliqué dans la sénescence cellulaire (nous en reparlerons dans d’autres cours).

Nous ne décrirons pas le mécanisme détaillé de l’apoptose, renvoyant l’étudiant au cours de biologie cellulaire.

Mais le mécanisme apoptotique concerne tout particulièrement les étapes embryologiques et nous avons cité de nombreux exemple de remodelage tissulaire par apoptose : au niveau du cloisonnement de l’oreillette, au cours de l’ouverture de la cavité nasale primitive, lors de l’involution différentielle des canaux de Wolff et de Muller, mais surtout le modelage de la palette et la formation des doigts.

Au plan intracellulaire l’apoptose est sous la dépendance de plusieurs protéines et de leurs gènes correspondants. (planche 90)
On peut les classer en facteurs apoptotiques ou au contraire antiapoptotiques.
Le gène bcl2
(et son homologue ced-9 chez des animaux plus inférieurs) est le prototype du facteur protecteur. Au contraire le gène Bax est générateur d’apoptose.
Le mécanisme d’action est typique de la modulation obtenue par la constitution d’hétérodimères ou d’homodimères entre les produits de ces gènes. L’hétérodimère bcl2/bax, normalement produit de façon majoritaire est par lui même protecteur.
Mais un surexpression de bcl2 aboutit à la formation d’un excès de l’homodimère bcl2/bcl2 qui est répresseur de l’apoptose. Inversement un excès de surexpression de bax se traduit par la surproduction de l’homodimère bax/bax, inducteur de l’apoptose en déclenchant la cascade hydrolasique spécifique de la destruction nucléaire et du DNA.

Bien entendu d’autres gènes sont impliqués dans le contrôle de l’apoptose. C’est en particulier le cas de BAG-1 (antiapoptotique) ou Bak, Bad, Ced 3 et 4 (apoptotiques). Le cas des gènes bcl est intéressant car dans certain cas ces gènes peuvent être soumis à un épissage alternatif modulateur d’apoptose. En effet la forme longue (bcl-Xl) possède une action antiapoptotique ; inversement la forme courte (bcl-Xc) est apoptotique.

Enfin, nous l’avons déjà vu, la P53 est un facteur intracytoplasmique de déclenchement possible de l’apoptose si des lésions majeures de l’ADN surviennent.
Les différents facteurs de contrôle intracellulaire de l’apoptose sont soumis à un contrôle extracellulaire expliquant l’entrée ou non en apoptose en fonction des conditions d’environnement. C’est ainsi que de nombreux facteurs de croissance sont antiapoptotiques. C’est particulièrement le cas des facteurs neurotrophiques protégeant les neurones de la mort cellulaire programmée (NGF
, BDNF, CNTF).
Inversement d’autres facteurs sont apoptotiques. Mêmes s’il sont encore mal connus, ce sont eux qui déclenchent la mort cellulaire programmée au cours des épisodes embryonnaires.

De même, au plan immunologique, la sécrétion de la protéine Fas L, via son récepteur membranaire, pourra générer la mort des lymphocytes T.




VII - THEORIES DU VIEILLISSEMENT
UNE VISION UNICISTE

LE VIEILLISSEMENT CELLULAIRE EST MULTIPARAMETRIQUE, LES DIFFERENTES THEORIES NE SONT NULLEMENT EXCLUSIVES...

LES CONCEPTS RECENTS :

Théorie thermodynamique du vieillissement :
Gestion fractale du niveau d’energie libre et de cohérence des systèmes biologiques

Remacle et coll (Namur) : études sur le fibroblaste

Nous avons vu, avec la théorie de Hayflick (page 24), que le fibroblaste en culture exprime 7 phénotypes différents au cours des divisions cellulaires successives. Les cellules étant alors dans un milieu protégé (la boite de culture) et constant, c’est bien la preuve d’une programmation purement génétique de l’évolution et du vieillissement d’un clone cellulaire (théorie génétique du vieillissement).
Inversement , l’aggression exogène des cellules par des agents générateurs de radicaux libres (l’éthanol, ou des esthers de phorbol) provoque une modification de l’expression naturelle phénotypique. Voir par exemple, ci-dessous, l’effet d’une dose unique d’alcoo sur les pourcentages relatifs des phénotypes I à III comparés à des cellules controles non stressées par l’ethanol.


C’est alors la preuve que des facteurs exogènes peuvent grandement modifier le devenir et le vieillissement cellulaire (théorie stochastique du vieillissement)


L’impact des facteurs d’environnement sur l’évolution phénotypique et le vieillissement de la culture est encore plus net si les cellules sont soumises à des stress itératifs exogènes, confirmant bien la théorie stochastique du cumul des erreurs.

Six phénotypes ont été représentés (a à e) pour 2 doses différentes d’éthanol (tableau de droite et de gauche) et des délais unitaires d’exposition différents. Il est clair que certains pénotypes se surexpriment avec le temps et les passages successifs, alors que d’autres tendrent à disparaitre.


L’équipe de Remacle et Coll, en collaboration avec l’école de Prigogine (prix Nobel de mathématiques pour la théorie fractale et des catastrophe, et sa généralisation aux sytèmes universels) a alors modélisé le système en tenant compte des grandes réactions d’oxydo-réduction du métabolisme cellulaire impliquant la production de radicaux libres.

Il est interessant de constater que le modèle mathématique se rapproche de l’observation biologique.

Tout se passe comme si le système, au pro-rata de la production radicalaire, tendait à un équilibre stationnaire.
Mais le système est métastable et peut atteidre une limite d’équilibre. Si elle vient à être dépassée, une situation transitionnelle apparaît, et le système s’achemine vers un état dispersif avec surproduction de radicaux libres .

Dès lors le système peut à nouveau se stabiliser à une niveau d’énergie libre inférieur à la situation précédente, ...ou bien le système n’est plus compatible avec un nouvel équilibre. De cascade en cascade, ces états transitionnels réduisent le niveau d’énergie libre au profit d’une augmentation de l’entropie du sytème.



Modélisation des principales réactions productrices de radicaux libres...


Exemple de sytème transitionnel : Ici, le cas de la glutathion peroxydase.

Même s'il ne s'agit que d'une approche conceptuelle, cette hypothèse transitionnelle du vieillissement cellulaire mérite réflexion.

Elle est à comparer à ce que nous connaissons du vieillissement usuel où la Personne âgée perd de l'autonomie, souvent de façon brutale au décours de situations de cap et de stress (
voir le début de l'exposé), pour plus ou moins récupérer et se stabiliser à un niveau d'autonomie inférieur (niveau d'énergie libre). Jusqu'au moment où, de cap en cap, la perte d'autonomie et de fonctionnalité aura fragilisé la PA au point d'atteindre une situation physiologique incompatible avec la vie, malgré l'assistance d'une dépendance...



VIII - VIEILLISSEMENT CELLULAIRE : CONCLUSIONS & PERSPECTIVES

VIII -1 REALITES, RÈVES et/ou UTOPIES ?

DES THERAPEUTIQUES DU VIEILLISSEMENT ?
A CE JOUR, NE PAS OUBLIER LE SCHEMA SUIVANT :


VIEILLISSEMENT INTRINSEQUE
⇑⇓
VIEILLISSEMENT EXTRINSEQUE

 

Mais, QUID DE LA THERAPIE GENIQUE ?

L’enjeu US en ce début du 21e siècle :

Du vieillissement avec succés (prévention +++, facteurs environnementaux)
> Prolonger la durée de vie
(manipulation du gène de la télomérase, des gènes d’enzymes du type SOD, etc...)



VIII -2 UN PRAGMATISME IMMEDIAT

q GERER LA DESADAPTATION AUX CONDITIONS ENVIRONNEMENTALES
= GERER LA PERTE D’AUTONOMIE

- Tenir compte de la “FATIGABILITE” organique et fonctionnelle
- Tenir compte de la “DÉSADAPTATION AU STRESS”


EN EFFET, Il est largement possible d’améliorer :

- Les CONDITIONS NUTRITIONNELLES (éviter les dénutritions),
- La PLASTICITÉ NEURONALE et la CAPACITÉ MÉMOIRE (ateliers mémoires)
- La SARCOPENIE (entrainement à l’effort)
>>> Rôle +++ sur la perte d’autonomie Physique et Psychique (le relationnel)

>>> Savoir EVALUER

>>> VIGILANCE dans les situations de “CAP”

>>> REHABILITATION


q DE LA GESTION DE LA PERTE D’AUTONOMIE > LA RECONNAISSANCE PRECOCE ET LA GESTION DE LA FRAGILITÉ

Mieux connaitre la “FRAILTY” = VULNÉRABILITÉ

PRÉVENTION active, primaire et secondaire


q AU PLAN FONDAMENTAL, mieux comprendre les mécanismes du vieillissement, pour :

- Rechercher des MARQUEURS FINS ET PRECOCES du vieillissement
   = marqueurs de TROPHICITE (donc liés au développment)


- Modifier les DEFICITS DU DEVELOPPEMENT et la labilité trophique
    >
Un pari engagé par certains

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