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RELATIONS POTENTIELLES ENTRE LES FACTEURS DE VIEILLISSEMENT ET D’ONCOGENESE

DANIEL BALAS

Groupe de Recherches sur la Trophicité et la Biologie du Vieillissement (G.R.T.V.)
Laboratoire d’Histologie, Faculté de Médecine, Avenue de Valombrose, 06107 Nice Cedex 2


UNE APPROCHE TRADITIONNELLE NE PERMETTRA PAS DE CERNER LES LIENS PRECIS ENTRE VIEILLISSEMENT ET CANCER

AU NIVEAU INTRACELLULAIRE DE NOMBREUX FACTEURS ETIOLOGIQUES SONT COMMUNS A LA SENESCENCE ET AU CANCER

L'APPORT DE LA BIOLOGIE MOLECULAIRE EST ESSENTIEL POUR INTERPRETER LA RELATION ENTRE VIEILLISSEMENT ET CANCER

DEFICIENCE IMMUNITAIRE ET AVANCE EN AGE. QUELLE RELATION AVEC L'INCIDENCE DES CANCERS ?

NUTRITION, VIEILLISSEMENT ET CANCER ? LE MODELE DE RESTRICTION CALORIQUE FOURNIT UN EXEMPLE CARICATURAL

LE VIEILLISSEMENT : UN ROLE DANS L'INVASION ET LES METASTASES ?

EN CONCLUSION


Il est désormais admis par tous que l’incidence de la plupart des cancers augmente avec l’avance en âge (1,2). Mais bien des questions restent encore en suspens. Elles sont pourtant fondamentales :
Est ce que l’exposition à des agents carcinogènes à un âge plus avancé augmente le risque de voir se développer des cancers ? L’incidence du cancer est-elle uniquement dépendante de l’importance de l’exposition, en intensité et durée, ou bien le vieillissement apporte-t’il, en variable indépendante, sa contribution chronologique? Autant de questions encore en suspens, même si les enquètes épidémiologiques montrent bien le rôle significatif de l’âge dans le développement de la plupart des cancers.
Pourtant de telles questions deviennent essentielles : en effet, il conviendra de concevoir des actions préventives et adaptées face au vieillissement de la population, et des pathologies associées, dans nos pays occidentaux. Avec plus de 30% de personnes âgées de plus de 65 ans contre 18% pour la moyenne française, la région niçoise fournit une situation typique, en préfigurant déja la crise sanitaire et démographique attendue en Europe vers les années 2010.

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UNE APPROCHE TRADITIONNELLE NE PERMETTRA PAS DE CERNER LES LIENS PRECIS ENTRE VIEILLISSEMENT ET CANCER

Nous savons que l’étiologie du cancer est sous la dépendance d’une cascade d’évènements successifs regroupant l’initiation, la promotion et la progression du processus tumoral.
L’initiation est dépendante soit d’aggressions chimiques, soit de l’effet des radiations ou encore d’une atteinte virale sur le génome cellulaire. La promotion est aussi associée à des agressions physico-chimiques surajoutées à l’atteinte biologique préexistente. Enfin la progression et l’apparition de la néoplasie restent finalement le point le moins bien compris, en particulier la relation éventuelle entre la prévalence de l’apparition des métastases et l’avance en âge.


Aboutir à une meilleure connaisance des facteurs étiologiques communs au vieillissement et au cancer permettrait de mieux interpréter les relations temporelles entre les deux processus. En effet , 3 possibilités peuvent être envisagées, comme le montre la figure 1.

- soit l’incidence relative de l’apparition d’un cancer est strictement dépendante du temps d’exposition à un facteur de carcinogénèse.
- soit l’incidence, pour un temps d’exposition donné, est uniquement dépendante de l’âge auquel l’organisme a été soumis à l’agent carcinogène. Dans cette deuxième éventualité pour une même durée, l’exposition à un âge plus avancé devrait accroître la fréquence d’apparition du cancer.
- enfin un cas intermédiaire est également possible, l’avance en âge et le vieillissement ne contribuant que partiellement à l’augmentation de l’incidence du cancer .


Il est cependant impossible avec les techniques épidémiologiques ou de recherche biologique conventionnelle de conclure et de déterminer la part relative liée au vieillissement de celle liée à l’étiologie du cancer.

Les travaux comparatifs d’induction tumorale entre des animaux âgés et des animaux plus jeunes ont fourni des résultats très divergeants. Pour certains (3) une injection unique de dérivés nitrés chez la souris de 24 mois est susceptible d’induire des tumeurs dans 20% de la population traitée, alors que la même injection est sans effet significatif sur les souris d’un âge inférieur à 12 mois. Inversement d’autres auteurs ont démontré que l’apparition de papillomes cutanés chez la souris après application topique et continue de benzopyrène sur la peau, était uniquement dépendante du temps d’application et non de l’âge des animaux (4). Dans d’autres expériences (5), et avec un schéma où un dérivé d’anthracène est appliqué en topique sur la peau pendant un temps limité à 15 jours, la fréquence d’apparition des tumeurs induites semble diminuer avec l’âge plus grand des souris.
De très nombreux facteurs sont susceptibles d’expliquer de telles variationss (différences d’espèces ou de lignées, nature variable des agents utilisés et des voies d’administration, durée de contact, etc).
En fait d’autres questions fondamentales se posent au travers de ces expérimentations contradictoires :

- Que signifie réellement le grand âge chez l’homme, à plus forte raison chez l’animal d’expérience ? Quelle est la validité des temps expérimentaux choisis ?
- Quelle est l’occurence des autres maladies sur le taux de survie, indépendemment du carcinogène et du vieillissement per se ?
- Quelle adéquation dans le choix des méthodes d’analyse statistique ?

Pour résoudre de telles questions, de nouvelles études seraient requises, avec des échantillons nettement plus larges, avec des appariements adaptés entre les différentes classes d’âge, avec un meilleur contrôle des expositions aux carcinogènes, avec un contrôle plus grand du statut fonctionnel et biologique des animaux d’expérience, etc.
En outre, les profils des courbes d’incidence âge-cancer sont souvent complexes et difficiles à interpreter. Ces profils varient largement avec le type de cancer, mais aussi d’une population à l’autre pour un même type de tumeur. En fait il est clair qu’une exposition plus ou moins précoce à des carcinogènes ne peut clairement expliquer l’incidence variable du cancer avec l’âge (6). Les interactions sont beaucoup plus complexes. Sinon la question qu’il conviendrait de renseigner serait : quels sont les facteurs impliqués dans le vieillissement susceptibles de venir influencer l’initiation, la promotion et la progression d’une tumorogénèse?
Un travail très récent (7) démontre bien la relation entre la durée de vie et la carcinogénèse : quatre injections de Bromodeoxyuridine échelonnées dans les 3 premières semaines de la vie chez le rat réduisent très significativement la durée de vie des animaux tout en augmentant l’incidence des néoplasies et en diminuant la latence d’apparition des tumeurs. Plus intéressant est de constater que les effets observés persistent dans la descendance. Il est donc concevable d’envisager prochainement des modèles expérimentaux de vieillissement accéléré à forte incidence de cancer.

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AU NIVEAU INTRACELLULAIRE DE NOMBREUX FACTEURS ETIOLOGIQUES SONT COMMUNS A LA SENESCENCE ET AU CANCER

Un meilleure connaissance des différents stades de développement des cancers est essentielle si on admet que l’initiation et la promotion sont sûrement des phénomènes d’atteinte irréversible du génome alors que la progression implique des altérations potentiellement réversibles de l’expression génique et de la prolifération cellulaire. En effet, cette constatation est alors à rapprocher de nos connaissance biologiques sur les facteurs de vieillissement : si les facteurs de contrôle de la longévité d’une espèce sont en grande partie programmés et fixes, les mécanismes de sénescence sont au contraire beaucoup plus variables et dépendent surtout de facteurs liés à l’environnement ; ils sont multiparamétriques et en partie modulables, comme le montrent les nouvelles approches expérimentales de sénescence in vitro (8,9).
Dès lors on ne peut plus être surpris par une identité fréquente entre les facteurs de carcinogénèse et ceux impliqués dans le vieillissement. La figure N° 2, résume les principales relations potentielles.

 

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L’APPORT DE LA BIOLOGIE MOLECULAIRE EST ESSENTIEL POUR INTERPRETER LA RELATION ENTRE VIEILLISSEMENT ET CANCER


Les travaux en biologie cellulaire et en génétique moléculaire fournissent des renseignements plus précis. Ils démontrent clairement que plusieurs mécanismes sont impliqués simultanément dans le vieillissement et le cancer. Nous aborderons quelques axes essentiels.

VICIATION DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE

Même si les sens de variations sont différents, la prolifération et la différenciation cellulaire sont modifiées dans le cancer comme au cours du vieillissement (10, 11). C’est l’absence de phosphorylation d’une protéine (p110rb) codée par le gène du rétinoblastome qui entraine l’arrêt des cellules en phase G1 sur le fibroblaste humain sénescent en culture. En fait le gène du rétinoblastome (rb) représente le facteur limitant de l’étape d’initiation du cycle cellulaire et d’induction de la phase S ; il contrôle l’expression des gènes en aval de plusieurs cyclines. L’inactivation ou la délétion du gène rb dans le rétinoblastome et bien d’autres tumeurs est en partie responsable de la tumorogénicité. Inversement, la réintroduction du gène sauvage sur des cellules de rétinoblastome en culture ou sur des cellules issues d’ostéosarcomes supprime la tumorogénicité. Des travaux plus récents montrent que le problème est beaucoup plus complexe. De nombreux gènes contrôlant la progression G1-->S sont modifiés à la fois dans les cellules sénescentes et dans les cellules transformées (12).
Il est donc clair que l’étape d’initiation de la phase S, son contrôle par les gènes de type rb ou apparentés permettra de mieux cerner la relation Vieillissement/Cancer à l’échelle de la croissance cellulaire.

L’EXPRESSION DES ONCOGENES

Les oncogènes ont été impliqués dans l’apparition de nombreux cancers et leur surexpression précède souvent la progression d’une néoplasie. Ce phénomène a largement été démontré pour ras (13) qui est probablement suractivé au hasard des effets délétères d’un carcinogène, ou d’erreurs sporadiques et spontanées de la replication cellulaire. Ultérieurement, les cellules contenant le ras suractivé pourront entrer dans la promotion néoplasique pour peu que d’autres altérations génétiques surviennent ou tout simplement pour peu que le niveau d’expression différentielle d’autres oncogènes soit perturbé. De telles variations des niveaux d’expression des oncogènes surviennent au cours du processus de sénescence et sont parfaitement à même d’expliquer la promotion néoplasique. En effet, aussi bien in vivo que in vitro il est possible d’observer des variations de l’expression des oncogènes. C’est en particulier le cas pour Jun et Fos dans les lymphocytes de patients âgés (14). Certains travaux plus fins de biologie moléculaire sur des fibroblastes cultivés selon le principe de Hayflick (8) montrent clairement la relation possible entre Vieillissement et Cancer, avec par exemple une baisse d’expression du complexe oncogénique jun/fos (AP1) après l’entrée des cellules en sénescence, avec simultanément la surexpression de ras , une sous-expression du gène p53 et inversement la surexpression de myc (15). La figure 3 explicite ces changements. Ils démontrent bien que les variations oncogéniques observées dans la sénescence cellulaire peuvent faciliter le développement du cancer. Cette observation est aussi à rapprocher d’un travail princeps plus ancien (16) montrant que la transformation du polype colorectal bénin en carcinome métastasiant s’accompagnait de délétions sur les chromosomes 5, 17 et 18, avec des signes d’hypométhylation de l’ADN et une activation du gène ras . Il s’agit bien d’évènements cellulaires et moléculaires reliés au temps et à l’avance en âge des patients, avec des variations proches des observations effectuées in vitro sur le fibroblaste sénescent.

 

Les travaux sur le gène suppresseur codant pour la p53 sont également particulièrement instructifs (17). Dans le syndrome de Li-Fraumeni, alors que toutes les membres de la famille sont porteurs de mutations du gène p53, certains individus ne développent pas un cancer ou alors développent une/des tumeur(s) très tardivement dans leur vie. Cette constatation suggère bien qu’il faut que d’autres mutations ou d’autres viciations d’expression cellulaire surviennent pour assurer la transformation en cellule cancéreuse. On peut alors admettre que les variations d’expression induites au hasard au cours de l’avance en âge (théorie stochastique du vieillissement) peuvent représenter les facteurs promotionnels de développement du cancer.
Mais des travaux encore plus récents (18) montrent que la régulation oncogénique est encore plus complexe. Des variations d’expression propres à la sénescence cellulaire peuvent synergiquement agir sur la supression tumorale. C’est ainsi que les récepteurs à l’acide rétinoique des fibroblastes humains sénescents répondent par une surexpression (“up régulation”), parallèlement à une répression de c-fos. Le phénomène est très net pour les récepteurs beta-2 à l’acide rétinoique. Dans ce cas il faudrait envisager un rôle “protecteur” partiel du vieillissement cellulaire face au risque de cancer.
Il faut surtout citer l’initiation alternative de la traduction.Sans pouvoir en détailler les mécanismes dans cette brève revue générale il faut noter que la séquence 5’ non traduite riche en CG peut contrôler la traduction d’isoformes du même peptide en imposant l’initiation sur un codon AUG déterminé. Mais une entrée latérale de la sous unité 40S sur le messager peut également se produire par reconnaissance d’un codon initiateur CUG.
De tels mécanismes sont connus pour le FGF (35), pour le gène c-Myc (36), le PDGF, le TGFß ; également pour l’ornithine décarboxylase dont on connait l’importance dans la régulation de la prolifération des épithéliums digestifs (37). Il est encore plus essentiel de noter que l’initiation alternative peut être à l’origine d’un devenir différent, nucléaire ou cytoplasmique, de certains peptides régulateurs comme le FGF (38). En outre des initiations sur codon AUG peuvent induire une traduction constitutive et la transformation cellulaire, tandis que l’initiation sur codon CUG aboutit à l’immortalisation de la lignée cellulaire (39).
A coté de l’épissage alternatif comme moyen subtil de contrôle transcriptionnel, il est donc évident qu’il faudra mieux cerner les processus de traduction alternative pour mieux comprendre les relations Vieillissement / Cancer au regard de la prolifération cellulaire.

AUTRES ALTERATIONS CELLULAIRES LIEES A L’AGE, POUVANT
CONTRIBUER A L’INITIATION / PROMOTION DE LA CARCINOGENESE

On ne peut toutes les décrire et nous nous contenterons de les citer, renvoyant le lecteur à d’autres articles (19 ).
Il peut s’agir de :

- Déficience des mécanismes de réparation du DNA ; Diminution de la fidélité de la DNA polymérase ; Modification des méthylations de l’ADN.
- Variations dans la structure des protéines et modifications transcriptrionnelles (épissage alternatif).
- Modification de la fidélité et du rendement de la synthèse ribosomale (en particulier le facteur d’élongation EF1).
- Modifications des niveaux d’imprégnation hormonale. Désadaptation des mécanismes de régulation du niveau des récepteurs
- Augmentation des dommages radicalaires et oxydatifs
- etc.
Nous voudrions seulement insister sur un point. De plus en plus la sénescence mitochondriale est incriminée dans le processus global de vieillissement cellulaire et tissulaire. Les arguments et les travaux sont encore peu nombreux pour percevoir le role éventuel de la mitochondrie dans l’incidence du cancer avec l’âge (20). Néanmoins l’insertion de fragments d’ADN mitochondrial au sein du génome de la cellule hôte par des mécanismes complexes, représente une voie d’étude nouvelle.

 

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DEFICIENCE IMMUNITAIRE ET AVANCE EN AGE. QUELLE RELATION AVEC L’INCIDENCE DES CANCERS ?
La déficience des fonctions immunitaires avec l’avance en âge a depuis longtemps été incriminée dans l’incidence accrue des cancers avec le vieillissement (21).
Cependant; il faut d’emblée souligner que de nombreux arguments viennent infirmer ou du moins nuancer le rôle d’une déficience immunitaire sur la prévalence du cancer avec l’âge.
Pourquoi les patients immuno déficients ne développent-ils pas une plus grande variété de cancers, comme cela se voit dans le grand âge ; pourquoi sont-ils plus spécifiquement touchés par des lymphomes ou des syndromes de Kaposi ? Ou bien, pourquoi de nombreux patients immuno déficients ne développent aucune tumeur ?
Malgré ces interrogations volontairement excessives, d’autres données accréditent l’importance d’un déficit immunitaire chez la personne âgée pouvant participer à l’augmentation de l’incidence des cancers (22).
Le vieillissement immunitaire est caractérisé non seulement par une diminution progressive de la défense aux néo-antigènes mais aussi par une augmentation de la réponse aux auto-antigènes . Ce phénomène est également nommé le “paradoxe immun du vieillissement”. La figure 4 résume le phénomène. En fait cette situation explique qu’une immuno déficience pourrait se solder par une plus grande incidence de cancer dans la première partie de la vie, et proportionnellement par une incidence relative plus basse en fin de vie (23).
Mais le problème est incomplètement cerné. Le sytème immunitaire est non seulement l’outil de défense contre les infections mais aussi un système participant à la régulation de l’homéostasie. Dans ce deuxième rôle le système immunitaire fonctionne en synergie avec le système endocrinien et nerveux. Le thymus joue un rôle essentiel dans l’immunité ; son involution est également sous dépendance neuroendocrinienne. Or nous connaissons bien l’impact de l’involution thymique dans le vieillissement immunitaire. Il conviendrait donc chez la personne âgée d’explorer plus globalement l’ensemble des interactions du système immunitaire (24), en particulier les interactions nerveuses et hormonales, si nous voulons mieux cerner les relation éventuelles entre cancer et vieillissement.

 

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NUTRITION, VIEILLISSEMENT ET CANCER ? LE MODELE DE RESTRICTION CALORIQUE FOURNIT UN EXEMPLE CARICATURAL

La restriction calorique est désormais bien connue pour prolonger la durée de vie chez de nombreux animaux de laboratoire tout en diminuant l’incidence des cancers et en en retardant l’apparition (25). La figure 5 illustre clairement cette relation chez la souris.
Certains pensent que si l’incidence des cancers était une fonction exclusivement dépendante d’agents carcinogènes, la relation liant l’avance en âge au cancers ne devrait pas être altérée par la restriction calorique. La plupart des travaux infirment cette hypothèse et démontrent au contraire une relation significative entre la consommation calorique et l’incidence de survenue des tumeurs.
Nos connaissance sur le retentissement biologique de la restriction calorique ont grandement progressé ces dernières années. Nous savons désormais que c’est bien la restriction calorique per se qui joue un rôle, et non l’influence de nutriments spécifiques. Nous savons surtout que la restriction calorique est capable de s’opposer à la majorité des facteurs impliqués dans le vieillissement cellulaire. Ainsi, la restriction calorique restaure en partie le déficit en réparases survenant avec l’âge, limite la perte (en terme de capacité mais aussi d’affinité) de nombreux récepteurs, limite les peroxydations lipidiques et la tendance à la rigidification des membranes, maintient un meilleur niveau d’activité des enzymes impliquées dans la lutte contre les radicaux libres (SOD, Gluthation peroxydase, etc), favorise une meilleure homéostasie et en particulier limite la diminution des taux d’hormone de croissance et d’IGF(s), etc (26 ).


La réduction de l’apparition de tumeurs n’est alors plus surprenante : le facteurs cités étant aussi susceptibles d’influencer, pour un grand nombre, la promotion tumorale (voir figure 2).
Pour expliquer cette relation entre la restriction calorique et la survenue du cancer, la diminution de production de radicaux par limitation du métabolisme oxydatif semble être l’hypothèse la plus plausible et actuellement la mieux argumentée (27).
Néanmoins, si le modèle de restriction calorique permet d’établir de façon certaine une relation entre la nutrition, l’âge et le cancer, il est bien évident qu’on ne peut l’extrapoler à l’Homme, a fortiori, envisager des recommandations diététiques immédiates (la restriction alimentaire efficace chez l’animal est en général de 50%).

Mais il est également bien établi que d’autres facteurs diététiques et nutritionnels peuvent influencer la durée de vie et l’incidence des pathologies, en particulier le cancer (28). Des articles récents montrent bien que l’apport de certains micronutriments ou la recherche d’un meilleur équilibre alimentaire pourraient tenir une place privilégiée dans une attitude préventive (29-32). La compensation du déficit fréquent en gluthatione chez l’homme âgé (action anti radicalaire) mériterait d’être testée. Le rôle de la vitamine E est également envisageable. D’autres auteurs suggèrent qu’une alimentation équilibrée et surtout non déficiente en protéines dans le jeune âge pourrait mieux préserver la fonction thymique, avec une meilleure maturation immunitaire au grand âge. Un métabolisme déficient de l’homocystéine (absence d’inactivation par conversion sous forme de sulfate) est également suspecté, avec pour conséquence un accroissement des atteintes oxydatives des lipides et des protéines dans les cellules sénescentes. Or le contrôle du métabolisme de l’homocystéine est dépendant de plusieurs facteurs et en particulier des vitamines du groupe B, de l’acide ascorbique, de la thyroxine et de l’hormone de croissance. Nous savons bien qu’une déplétion de ces diférents facteurs peut survenir avec l’avance en âge.

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LE VIEILLISSEMENT : UN ROLE DANS L’INVASION ET LES METASTASES ?

Il est classique d’admettre que le risque métastatique s’accroit avec l’âge au moins au pro rata de l’incidence du cancer. Mais l’assertion n’est pas aussi certaine. Les processus de fibrose souvent plus importants chez le vieillard, une néovascularisation souvent moins grande peuvent s’opposer à la déficience immunitaire relative ou à un accroissement des capacités prolifératives tumorales. D’ailleurs, certains travaux expérimentaux montrent que les métastases peuvent apparaître et s’accroître plus lentement chez l’animal âgé. C’est le cas du mélanome B16 transplanté sur le rat (33).
En fait, nous n’avons pas une connaissance suffisante des variations pouvant survenir dans la cascade métastatique chez la personne âgée, à plus forte raison au cours du vieillissement pathologique (l’influence des états inflammatoires accompagnés de grandes dénutrition chez le vieillard, avec un déséquilibre des synthèses protéiques au profit de la production de certaines cytokines et/ou de peptides régulateurs modifiant la croissance et la différenciation, mériterait d’être étudié face à, l’incidence du cancer) .
Compte tenu de nos connaissances sur les variations de l’expression des protéines avec l’âge (aussi bien au niveau ante que post-traductionnel), il est logique de penser que dans la cascade métastatique, c’est l’étape de protéolyse qui méritera d’être particulièrement étudiée au cours du vieillissement.
Il faut bien reconnaitre que nos connaissances sont quasiment spéculatives dans ce domaine. C’est pourtant un des axes prometteurs en recherches fondamentales et pharmacologiques pour mieux interprèter la relation âge/cancer (34).

EN CONCLUSION,

Les relations potentielles entre la biologie du vieillissement et le cancer ont été fréquemment étudiées. Il ne fait aucun doute que le taux de survenue de la plupart des cancers augmente avec l’âge, donc que le processus cancéreux comme les mécanismes du vieillissement sont tous les deux liés à la variable temps. Mais le réel impact des paramètres biologiques du vieillissement sur le développement du cancer restent encore trop souvent équivoques, même si ces dernières années nos connaissances ont réellement progressé.
Un certitude est cependant acquise : dans cette composante complexe et multiparamétrique, ce sont bien les facteurs extrinsèques, donc environnementaux, qui lient intimement âge et cancer. Les effets de la restriction alimentaire sur l’accroissement de longévité et la diminution numérique des cancers constitue un des meilleurs exemples expérimentaux.

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