TRANSPORT PLASMATIQUE : LES GH-BP hépatiques
ACTIONS PHYSIOLOGIQUES (ADULTE)
RÔLE RELAI DE l'IGF-1 (Somatomédine C)
PROTEINES DE LIAISON DE L'IGF-1
HYPOTHESES PHYSIOPATOLOGIQUES ET VIEILLISSEMENT
1 - SCHÉMAS GÉNÉRAUX EXPLICATIFS2 - RÉGULATIONS COMPLÉMENTAIRES
3 - MODIFICATIONS DE LA COMPOSITION CORPORELLE
1 - CONSEQUENCES DU DEFICIT EN GH
DES AVIS EXPERTS PLUS RECENTS ; ET ACTUALISATION 2009
INTRODUCTION
Hormone Somatotrope = Stimulation Croissance
2 variants moléculaires (schéma ci-dessous)
Difficile d’envisager autres utilisations
Mais plus tard :
- découverte GH-RH, somatostatine..., IGF (s)
- >>> fonction somatotrope et vieillissement physiologique
Somatopause = Diminution des taux de GH pour atteindre des taux
très bas à partir de la 50aine
voir schéma page suivante
Avec :
- Diminution de la masse maigre et masse osseuse
- Augmentation de la masse grasse
ORIGINE
ET VARIATIONS
- Le contenu hypophysaire en GH ne varie pas sigificativement avec
l’âge
- Secrétion pulsée (taux +++ nocturnes et surtout
sommeil lent) :
de -15 à -70% à partir de 40 ans
Entre 20 et 70 ans : -14% par décades
Demi-vie -6% par décade (normalement 20 à 30 min)
- Réduction de l’amplitude des pics sécrétoires à partir de 50ans, surtout premières heures du sommeil.
- Pas de corrélation avec les perturbations du sommeil chez la
PA
TRANSPORT
PLASMATIQUE : LES GH-BP hépatiques
GH-BP (Hte Aff) : 85% du transport ; variant majoritaire (191aa, 22KD)
GH-BP (Basse Aff) : variant minoritaire (20KD) ; pas d’action sur metabolisme glucidique
NB : GH-BP (Hte-Aff) est structuralement apparenté à la partie extra-Mb du récepteur à GH
Avec l’Age :GH-BP augm. +++ jusqu’à l’adolescence,
Max. à l’âge adulte,
puis dim. dans la 2eme moitie de la vie
(surtout chez la Femme)
ACTIONS
PHYSIOLOGIQUES (ADULTE)
ACTIONS DIRECTES METABOLIQUES
liées au recepteur à GH ; elles sont mal connues
ACTIONS INDIRECTES : la production d’IGF(s)
IGF(I) et IGF(II)
voir les schémas explicatifs ci dessous
ROLE
RELAI DE l'IGF-1 (Somatomédine
C)
Parenté moléculaire des IG(s) avec l’insuline, mais également des récepteurs entre eux
Action rapide similaire à l’insuline
Action lente : facteur de croissance, prenant le relai de la GH
(voir schémas ci dessus)
Sous l’effet de la GH :
- Production (majoritaire) des formes circulantes : le Foie
- Production locale : action Autocrine et Paracrine
Conséquence : les taux circulants ne sont pas un reflet exact de l’étgat de trophicité
Mais d’autres régulations :
- os : parathormone et oestrogènes
- ovaire : oestrogènes
- rein : néphrectomie
Contrôle de la Synthèse :
- rôle de la GH, de l’Insuline
- dénutrition : Dim +++ IGF(1) malgré GH normal ou augm.
IGF(I) et VIEILLISSEMENT :
- Diminution +++ au cours du vieillissement
- A la 7ème décade : -50%
PROTEINES
DE LIAISON DE L’IGF-1
- Six IGF-BP
- Majoritaire : IGF-BP3 (transporte 70 à 95%)
- La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH (non de IGF-1)[IGF-BP3] = reflet de [GH]
- Mais IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline.
- Modulent l’action des IGF (bio-disponibilité)
- Avec le vieillissement :
Pic en fin de puberté
Diminution +++ avec l’âge, corrélée pour IGF-BP(3) avec diminution de GH
Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I ?
RETOUR
HYPOTHESES
PHYSIOPATOLOGIQUES ET
VIEILLISSEMENT
1 - SCHEMAS GENERAUX
EXPLICATIFS : PAGES SUIVANTES
Le tarissement périphérique des IGF-1 avec le
vieillissement, représente l’essentiel du
phénomène, aggravant la décroissance des taux de
GH obvservés avec l’avance en âge.
Néanmoins un dysfonctionnement intrinsèque de
l’étage hypothalamo hypophysaire est également
présent, comme le montre le graphique ci-dessous
2 - REGULATIONS
COMPLEMENTAIRES :
- La thyroxine stimule, le cortisol la diminue production de GH par les cellules somatrotropes
(à relier avec la désadaptation au stress)
- Stéroïdes sexuels :
oestradiol : corrélation + avec [GH]
(une explication majeure du bénéfice trophique des traitements oestrogèniques après la ménopause)
- Hypogonadisme hypogonadotrope : augmentation de GH sous AndrogènesGH-RH augmente les taux de testostérone plasmatique
NB : lié à l’aromatisation en oestradiol (voir aussi DHEA)
- PA : réponse plus faible en GH à l’hypoglycémie insulinique
- Arginine I.V. (inhibe la somatostatine) :
réponse Cte avec âge (avec même Augmentation de la réponse au GH-RH)
- Exercice Physique :Améliore la réponse en GH, ainsi que de IGF-1 musculaire
cependant moins que chez l’adulte,
Mais expliquant largement le bénéfice de l’exercice (contre résistance) au grand âge
- Réponse au GH-RH plus faible (voir schéma page 15)
3 - MODIFICATIONS
DE LA COMPOSITION CORPORELLE :
Relation inverse entre :Pic de GH ou réponse à GH-RH
et Adiposité
Simultanément : Diminution GH -> Diminution Masse Maigre
Répartition androïde de la graisse abdominale associée à :Résistance accrue à l’insuline
Diminution +++ de [GH]
4 - GH ET PATHOLOGIES LIEES AU
VIEILLISSEMENT :
Hypothyroïdie Primaire :Diminution réponse GH au GH-RH
Augmentation rapide sous L-Thyroxine
Diabète sucré :
Diminution GH
Partiellement restauré par insuline
Obésité : Diminution de GH
Etats Dépréssifs : Production de GH diminuée (?)
Alzheimer : ??? Diminution accrue de GH liée à la perte neuronale ? au déficit cholinergiques ?
actuellement très controversé
La GH augmente dans le stress et les états d’hypercatabolismes ; beaucoup moins chez la PA.
Néanmoins réponses parfois paradoxales chez les sujets âgés non diabétiques
Sujets âgés dénutris :
Réponse de stimulation de la GH plus faible
(L-Dopa)
L'IGF(I) est très significativemenbt diminué,
mais surtout l'IGF1 reste très bas et peu(pas) stimulable.
> facilite la mobilisation des réservesadipeuses...mais > interdit la reprise de l’anabolisme protidique (surtout si hypercatabolisme)
La réponse de l’IGF1 n’est pas indépendante du type de régime
GH
ET TRAITEMENT SUBSTITUTIF
1 - CONSEQUENCES DU
DEFICIT EN GH :
Composition corporelle... > le tableau clinique classique de re-répartition des masses maigre, grasse et osseuse
Métabolisme Glucidique et LipidiqueDiminution de la Glycémie à jeun et de la tolérance au glucose
Diminution de la secrétion d’insuline
Diminution de la glycolyse hépatique
Augmentation de la sensibilité à l’insuline
Augmentation du Chol.Total, TriGly (HDL/Chol normal)
Coeur et Gros VaisseauxAugmentation Maladies CV
Diminution distentibilité Aortique
Os : Anabolisme réduit. Sur ostéoblastes : recepteurs à GH et IGF-I
Système ImmunitaireDéclin Thymique parallèle àcelui de la [GH] chez l’animal. Homme ??? (rien de définitivement prouvé)
Nota : les récepteurs à GH et IGF-1 sont présents sur Lymphocytes et monocytes
Comportement et Attitudes Sociales : GH améliorerait les performances Psy. et d’intégration Sociale.
2 - DEFICIT EN GH
: ADMINISTRATION THERAPEUTIQUE
ADULTES DEFICIENTS... > l'usage classique de la GH recombinante...
SUJETS AGES SAINS (Rudman-1990, Cronin-1991)
2 Inj 30µg GH-RH pdt 6 mois (12 hommes de 61 à 81ans)+8,8% masse maigre
-15% masse grasse
+2% densité minérale vertèbres lombaires
diverses améliorations métaboliques...
Action + sur peau, filtration glomérulaire, etc
GH de synthèse : (26 hommes > 61 ans, versus 19 placebo, pdt 18 mois)
+6% masse maigre
+8% volume du foie ,+24% rate, +4% ép.cutanée
-15% masse grasse
Mais :
3 mois après arret du traitement :la moitié de la masse maigre a disparu
1/3 masse grasse s’est reconstituée
SUJETS AGES PATHOLOGIQUES (Johnston 1963, Ziegler 1990, Ziegler 1992 , Ward 1987, Ponting 1988, Manson 1986, Binnerts 1988, Kaiser 1991, Jorgensen 1993)
Post-opératoire, Brûlés en convalescence :---> Amélioration +++ du bilan azoté
Dénutrition :La GH ou le GH-RH améliorent +++ le bilan azoté,
et augmentent lipolyse avec augmentation simultanée de IGF-1Mais variabilité +++ de l'efficacité d'un patient à un autre ...
3 -INTERET REEL DE LA GH : DES
LIMITES
Son prix ... difficile de concevoir une utilisation continue à long terme (puisque le bénéfice net est très rapidement perdu)
Preuves insuffisantes (quel avantage réel sur le fonctionnel? sur un training optimisé et de l’exercice physique ?)
Risques de rétention hydrique et sodée (défaillance cardiaque)
Effet péjoratif de l’antagonisme de la GH sur l’nsuline
Inversement, l’utilisation des IGF comme facteurs trophiques pouvant mimer la plupart des effetes de la GH)
est rendu délicat par leur insuline-like difficile à maitriser
Quid (-) de GH ? sur intolérance au glucose et diabète non insulino dépendant ?
Quid (+) de GH? de l’effet lipolytique et d’anabolisme protidique sur l’insulino résistance ?
Rôle carcinogénétique fortement suspecté ? (acromégalies)Elixir de jouvance ou poison abrégeant la vie ?
4 - DES AVIS EXPERTS
RECENTS : Trois références de la littérature
internationale...
Murray RD.
Shalet
SM.
Growth hormone: current and future therapeutic applications
Expert Opinion on Pharmacotherapy. 1(5):975-90,
2000 Jul.
The increased availability of growth hormone (GH) in the
mid-1980s, as a result of advances in recombinant DNA techniques, has
allowed research into the use of this hormone at physiological
dosage, as replacement therapy for adults with GH deficiency (GHD)
and at pharmacological dosages as a possible therapeutic agent, for a
number of disease states. GHD adults have increased body fat and
reduced muscle mass and consequently, reduced strength and exercise
tolerance. In addition, they are osteopenic, have unfavourable
cardiac risk factors and impaired quality of life. In these
individuals, replacing GH reverses these anomalies, although it may
not alter the reduced insulin-sensitivity. A proportion of adults
with GHD perceive a dramatic improvement in their well-being, energy
levels and mood following replacement. GH has protein and
osteoanabolic, lipolytic and antinatriuretic properties. GH has been
considered for the therapeutic treatment of frailty associated with
ageing, osteoporosis, morbid obesity, cardiac failure, major thermal
injury and various acute and chronic catabolic conditions. Initial
small, uncontrolled studies for many of these clinical problems
suggested a beneficial effect of GH, although, later
placebo-controlled studies have not observed such dramatic
effects.
Furthermore,
with a recent publication demonstrating an approximate 2-fold
increase in mortality in critically ill patients receiving large
doses of GH, the use of GH should remain in the realms of replacement
therapy and research, until there are significant advances in our
understanding.
Roubenoff
R.
Sarcopenia: a major modifiable cause of frailty in the elderly
Journal of Nutrition, Health & Aging.
4(3):140-2, 2000.
Sarcopenia is the loss of muscle mass and strength that occurs with
aging. It is a consequence of normal aging, and does not require a
disease to occur, although muscle loss can be accelerated by chronic
illness. Sarcopenia is a major cause of disability and frailty in the
elderly. There are many
candidate mechanisms leading to sarcopenia, including age-related
declines in alpha-motor neurons, growth hormone production, sex
steroid levels, and physical activity. In
addition, fat gain, increased production of catabolic cytokines, and
inadequate intake of dietary energy and protein are also potentially
important causes of sarcopenia. The relative contribution of each of
these factors is not yet clear. Sarcopenia can be reversed with
high-intensity progressive resistance exercise, which can probably
also slow its development. A
major challenge in preventing an epidemic of sarcopenia-induced
frailty in the future is developing public health interventions that
deliver an anabolic stimulus to the muscle of elderly adults on a
mass scale.
Larsson L.
Ramamurthy
B.
Aging-related changes in skeletal muscle. Mechanisms and interventions.
Drugs & Aging. 17(4):303-16, 2000 Oct.
The aging-related motor handicap and the growing population of
elderly citizens have enormous socioeconomic effects on the modern
healthcare system. The mechanisms underlying impaired motor
performance in old age are complex and involve the central and
peripheral nervous systems and the muscle tissue itself. It is widely
accepted that the aging-related loss of muscle mass, strength and
quality has a significant detrimental impact on motor performance in
old age and on the ability to recover from falls, resulting in an
increased risk of fractures and dependency. Therefore, the prevention
of falls and gait instability is a very important safety issue, and
different intervention strategies have been used to improve motor
performance among the aging population. There is general consensus
that physical exercise is a powerful intervention to obtain long term
benefits on muscle function, reduce the frequency of falls, and to
maintain independence and a high quality of life in older persons.
The results from studies using different types of hormone
supplementation therapies have shown interesting and encouraging
effects on skeletal muscle mass and function.
However, the potential risks
with both growth hormone and androgen treatment are not known and
long term clinical trials are needed to address safety concerns and
the effects on skeletal muscle. Recent advancements in
cellular/molecular, physiological and molecular biological techniques
will significantly facilitate our understanding of aging-related
impairments of muscle function and contribute to the evaluation of
different intervention strategies.
